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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 周仑, 高翔, 张存泰, 凃玲
, ZHOU Lun, GAO Xiang, ZHANG Cuntai, TU Ling,
目的 探讨引起服用华法林老年患者国际标准化比值(INR)异常变化的药物因素和机制,为老年患者安全有效使用华法林提供指导。方法 回顾分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2011—2015年监测发现INR异常变化的41例服用华法林老年住院患者的住院资料。结果 41例中INR异常升高37例(90.2%),INR异常下降4例(9.8%);静脉药物(80.5%)更易导致INR异常变化;前列地尔(26.8%)、抗真菌药(29.3%)、抗心律失常药(29.3%)、脂溶性维生素(9.8%)是引起INR异常变化的常见药物。结论 服用华法林老年患者在住院期间易出现药源性凝血功能的异常变化,联用其他药物时应加强INR监测,安全有效抗凝。
Objective To investigate the unusual drug-induced International Normalized Ratio(INR) change in elderly patients with warfarin treatment and its related mechanism. Methods A retrospective analysis was performed in 41 cases of elderly patients with unusual drug-induced INR change from 2011 to 2015 in Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology. Results INR was increased unusually in 37 cases(90.2%) and was decreased unusually in 4 cases(9.8%).Intravenous drugs(80.5%) were prone to cause unusual INR change.Prostaglandin,antifungal drugs,antiarrhythmic drugs and lipid soluble vitamins were the commonly used drugs that induced adverse reaction,accounting for 26.8%,29.3%,29.3% and 9.8%,respectively. Conclusion Unusual drug-induced INR change is not rare in elderly patients with warfarin treatment during hospitalization.When other drugs are prescribed,INR should be measured more frequently and the dose of warfarin should be adjusted promptly.
老年患者是心房颤动(房颤)、深静脉血栓的高危人群。随着相关防治指南在临床应用日趋规范,抗凝药物在老年患者群的应用越来越多。华法林仍是目前临床应用最为广泛的抗凝药[1],其代谢受多种药物影响,可能出现凝血功能的异常波动,发生出血或血栓并发症。笔者对我院2011年1月—2015年12月41例住院期间监测发现国际标准化比值(international standard ratio,INR)异常变化的服用华法林老年患者的住院资料进行分析,探寻易影响华法林抗凝效果的临床常用药物,为合理联合用药、安全有效抗凝提供指导。
我院综合科收治的41例长期服用华法林患者,其中男34例(82.9%),女7例(17.1%);年龄65~90岁,平均(76.3±8.9)岁;服用华法林时间3~36个月,平均13.5个月;入院时INR数值2.05~2.97,平均2.54,住院期间出现INR较基础值显著升高或降低。服用华法林的适应证:持续性房颤(CHADS2评分≥2分)35例,下肢静脉血栓4例,肺栓塞2例。
回顾性查阅患者的病历资料,记录年龄、性别、基础疾病、入院和住院期间INR数值、INR异常变化前后的用药、发现异常时的处置、预后等;结合《华法林抗凝治疗的中国专家共识》(2013年)[1]进行分析。
应用Excel 2013软件分析,数据采用百分率或构成比。
37例出现INR的显著升高,检测值范围4.30~8.97;4例出现INR显著下降,检测值范围0.82~1.15。变化的分布情况见
表1 INR异常变化的数值分布情况
Tab.1 Value distribution of INR variation
统计从入院时至发现INR异常变化时,医嘱中新加用的药物。INR显著升高的37例中,依次为前列地尔11例(26.8%),氟康唑8例(19.5%),胺碘酮7例(17.1%),地尔硫 5例(12.2%),伏立康唑4例(9.8%),丙戊酸钠2例(4.9%)。INR显著下降的4例,均为静脉脂溶性维生素(9.8%)。见
表2 引起INR异常变化的药物、剂型和构成比
Tab.2 Drugs or dosage forms inducing INR change and their constituent ratio
INR显著升高的37例患者中,出现皮肤瘀斑6例,牙龈出血3例,黑便2例,停用华法林和上述相关药物,并静脉用维生素K拮抗,INR值在2 d内均降至3.0以下,未发生严重的出血并发症;再重新使用原先剂量华法林,INR均在2周内恢复至2.0~3.0的达标水平。INR显著下降4例中,1例在住院期间发生脑栓塞,另3例及时停用脂溶性维生素后INR升至目标值,未发生血栓并发症。
随着我国老年人口日益增多和抗栓指南在基层医院的正规应用,越来越多的老年患者开始长期服用抗凝药。从有效和经济的角度考量,华法林仍是房颤、下肢静脉血栓等疾病的临床首选抗凝药物。但华法林的代谢易受多种药物影响[1-3],加之老年患者多存在肝肾功能下降,更易出现凝血功能波动、出现严重并发症。本研究发现,即使是在住院期间监测较为严密的情况下,凝血功能的短期大幅波动也不少见。因患者入院后服用华法林的剂量并未改变,所以药源性影响可能起关键作用。这提示临床医生,在给服用华法林的老年患者新加用其他药物时,短期内应加强凝血功能的监测密度;一旦发现INR的异常变化,应首先从近期新加药物中寻找原因。
研究发现,住院期间静脉用药比口服药更易导致凝血功能的变化,41例中静脉药物占34例(82.9%)。分析原因为①药理机制:静脉剂型一般比口服剂型更快达到稳态血药浓度[4],对华法林的影响更显著且更早出现;②对于住院患者,医生治疗时更倾向于选择静脉剂型,例如本研究中的氟康唑和胺碘酮。这在一定程度上说明,相较于门诊,住院时更应加强凝血功能监测。
具体分析本研究中引起INR异常变化的药物,前列地尔占相当大的比例(25.8%)。前列地尔是临床上常用的扩张血管、改善微循环的药物,具有抑制血小板聚集的作用[5]。但与华法林合用时引起INR的显著延长。前列地尔不经肝脏代谢,不干扰华法林的代谢途径,因此可能是其抑制血小板聚集的效应与华法林起协同作用,导致了凝血功能的显著变化,其具体机制笔者尚未见文献报道,有待进一步研究。
本研究中引起INR显著延长的主要药物还包括抗真菌药(氟康唑19.5%,伏立康唑9.8%)和抗心律失常药(胺碘酮17.1%,地尔硫 12.2%)。其影响华法林的药理机制已较为明确,主要是通过抑制肝脏CYP2C9等代谢酶的活性,从而抑制华法林的清除,增强其抗凝作用[6]。抗真菌药和抗心律失常药是老年住院患者的常用药物,与华法林合用时建议适当减小华法林剂量,并加强INR的监测。
The authors have declared that no competing interests exist.
