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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 韩奇
例1,女,81岁。因“反复胸闷2个月余,伴气道分泌物增多10 d”于2016年4月22日入院。患者曾因“胸闷待查,冠心病可能”住院治疗。住院期间床边胸部X线片提示“双下肺炎症,肺气肿”,痰培养提示“鲍曼复合醋酸钙不动杆菌”阳性,予哌拉西林/他唑巴坦3.375 g静脉泵入,q6h,抗感染治疗,临床症状略好转。入院前10 d患者气道分泌物增多,黄白黏痰,无发绀气促,无发热,经皮血氧饱和度提示低氧,经无创机械通气及上调氧流量等未见好转,予紧急气管插管呼吸机应用。目前呼吸机仍暂未脱机,为求进一步诊治拟“肺炎,Ⅱ型呼吸衰竭”收入重症监护室(ICU)。患者既往有“原发性高血压”病史近20年,服用氨氯地平治疗。入院后血常规:白细胞(WBC)5.9×109·L-1,中性粒细胞比例(N) 85.9%,血小板(PLT) 259×109·L-1,C-反应蛋白(CRP) 72.53 mg·L-1。临床医生查房后,经验性加用替加环素(浙江海正药业股份有限公司,批号:3160202) 100 mg,q12h,联合哌拉西林/他唑巴坦 3.38 g,q6h,静脉滴注抗感染治疗。4月27日,痰培养结果提示“铜绿假单胞菌”,考虑替加环素对铜绿假单胞菌耐药,且患者有肺炎克雷伯菌引起的尿路感染,故替加环素减量至50 mg,q12h,静脉滴注。4月29日患者WBC 3.2×109·L-1,N 73.7%,PLT 118×109·L-1,CRP 36.2 mg·L-1。5月6日患者PLT下降至 25×109·L-1。临床医生认为替加环素已使用2周,疗程足,停用替加环素,改为左氧氟沙星。5 d后复查血常规,PLT为 68×109·L-1,10 d后PLT 升至120×109·L-1,接近正常水平。
例2,男,89岁。因“反复咳嗽、咯痰10余年,再出现伴发热1 d”于2016年7月8日入院。入院诊断:①慢性阻塞性肺疾病伴急性加重;②间质性肺病。入院后经验性给予头孢哌酮/舒巴坦3.0 g,bid,联合莫西沙星注射液0.4 g,qd,静脉滴注抗感染,氨溴索注射液、多索茶碱针化痰平喘,同时给予甲泼尼龙针40 mg,静脉推注抗炎治疗。7月15日,患者出现高热,无明显咳嗽咳痰,有胸闷气促症状。体检:血压135/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),脉搏78次·min-1,呼吸20次·min-1,体温38.1 ℃。血常规:WBC 9.4×109·L-1,N 77.6%,PLT 217×109 ·L-1,CRP 39.83 mg ·L-1 。结合患者肺间质改变,高热,考虑再次感染,停用头孢哌酮钠舒巴坦、莫西沙星,改用亚胺培南/西司他丁0.5 g,q8h。7月18日,血常规:WBC 13.7×109·L-1,N 82.7%,PLT 279×109·L-1,CRP 83.3 mg ·L-1 。医嘱使用吸入用复方异丙托溴铵和布地奈德抗炎平喘,加用卡铂芬净50 mg,qd(首剂70 mg)覆盖真菌感染。7月20日,患者病情危重,面罩吸氧,气急烦躁,口唇发绀。体检:血压150/75 mmHg,脉搏68次·min-1,呼吸24次·min-1,体温36.3 ℃。血气分析示:二氧化碳分压6.038 kPa,氧分压6.783 kPa 。停用亚胺培南/西司他丁,加用替加环素(浙江海正药业股份有限公司,批号:3160301)50 mg,q12h,静脉滴注,甲泼尼龙80 mg,静脉推注,q8h。7月21日,辅助检查:凝血酶时间 14.3 s,国际标准化比值(INR)1.22,PLT 161×109·L-1。医嘱予阿司匹林肠溶片100 mg、氢氯吡格雷片75 mg,口服抑制血小板聚集。使用替加环素4 d后PLT 122×109·L-1,1周后PLT 63×109·L-1。患者肝肾功能未有明显异常。临床考虑药物致血小板降低,停用替加环素。停药3 d后PLT 133×109·L-1,5 d后PLT 169×109·L-1,恢复正常。后未再使用该药,感染控制后出院。
以上2例血小板减少的不良反应均为患者使用替加环素后出现,用药与不良反应存在较明确的时间关系。例1合并用哌拉西林/他唑巴坦,但在停用替加环素后仍持续应用该药,血小板数反而增多,因此排除哌拉西林/他唑巴坦引起该不良反应可能。例2使用替加环素的次日血小板出现减少,停用后血小板迅速上升,但在此期间患者延续应用可导致血小板减少的阿司匹林和氢氯吡格雷。说明PLT减少由替加环素所致。替加环素说明书载明偶可引起血小板减少等血液淋巴系统反应。国外有文献[1-3]报道使用替加环素引起的血小板减少,国内相关文献报道较少。杨焕芝等[4]报道替加环素可引起全血细胞减少;张红翠等[5]报道1例替加环素超说明书用药致血小板减少。根据我国药品不良反应关联性评价原则[6],判断上述2例替加环素致血小板减少评价为“很可能”。例1初始给予2倍剂量替加环素,使用5 d后减量为常规剂量,属超说明书用药,推断血小板减少可能与给药剂量偏大有关。
替加环素引起血小板减少的机制目前尚未完全阐明。可能与替加环素抑制骨髓作用相关[7]。MAXIMOVA等[8]报道应用替加环素的骨髓移植患者粒细胞受到抑制,体外试验认为替加环素影响了骨髓细胞的存活。替加环素上市前动物实验研究显示,红细胞、白细胞、血小板减少与骨髓抑制相关。且在2周的给药之后,骨髓抑制相关的血液系统改变呈可逆性,提示替加环素导致的血小板减少与给药剂量相关。该结论可解释本案中例1超说明书剂量使用后出现血小板减少。不过也有研究显示这可能与免疫调节有关[9]。本文2例患者在使用替加环素时存在一定程度的肾功能减退,提示对于肾功能不全、高龄老年患者[10],使用替加环素可能更易发生血小板减少。在临床应用过程中,应监测凝血功能及出血情况,发现血小板异常减少应及时停药。
The authors have declared that no competing interests exist.
