目的 为临床诊断、治疗药物导致的低血糖提供一定的参考依据。方法 参与1例反复发作的自发性低血糖的病例会诊治疗,根据患者病史和用药史,分析患者所用药物及致病原因并提出治疗方法及措施,为临床提供药学服务。结果 患者反复发作的低血糖症与曾使用α硫辛酸注射液引起的自身免疫性低血糖相关。予甲泼尼龙注射液联合血浆置换治疗23 d后患者病情好转出院。结论 临床药师协助医师诊断,制定安全、有效的治疗方案,给患者提供良好的药学监护与用药教育。
低血糖症是一组因多种原因引起的血糖浓度过低所致的症群。对于非糖尿病患者,当血浆葡萄糖浓度低于2.8 mmol·L-1时称为低血糖症[1]。低血糖症病因较复杂,主要由于长期饥饿、剧烈运动、妊娠、发热、胰岛素β细胞增生、拮抗胰岛素的激素分泌过少、2型糖尿病前期,严重肝病、酶系失常、药物以及胰岛β细胞瘤及胰外恶性肿瘤,均可引起低血糖症。其中胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome,IAS)是一种少见的自身免疫性内分泌疾病,被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因 [2] 。该病发病率低,临床上较为罕见,致病原因也较为复杂,常易混淆于其他原因导致的低血糖症,易造成误诊和漏诊。笔者就 1 例住院患者反复发生的自发性低血糖进行分析,并提出治疗方案及监护建议。
患者,女,53岁。因“频发心悸、手抖、大汗淋漓、四肢无力十余天”入院。既往否认糖尿病、高血压、冠心病病史,无药物食物过敏史。有左侧三叉神经痛数年,1年前行“颅神经微血管减压术”。1个月前因三叉神经痛入住专科医院。目前自服卡马西平片0.2 g,tid;甲磺酸倍他司汀片6 mg,tid,普瑞巴林胶囊75 mg,tid,对症治疗。数天来患者频发心悸、手抖、大汗淋漓、四肢无力,夜间尤甚,发作时测血糖1.6~2.3 mmol·L-1,进食后好转,发作时均无意识丧失及大小便失禁。为进一步明确低血糖病因入我院就诊。入院体检:体温36.8 ℃,心率82 次·min-1,血压138/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);身高156 cm,体质量82 kg,体质量指数(BMI)33.69 kg·(m2)-1,体型肥胖,神志清楚,体检合作。心律整齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿,双侧足背动脉搏动正常。辅助检查:随机微血糖4.0 mmol·L-1,糖化血红蛋白(HbA1c)4.9%。入院当天患者发生低血糖4次,再次出现心悸、手抖、大汗淋漓症状,四肢乏力明显,予立即查静脉血糖、胰岛素、C肽、胰岛素自身抗体(insulin auto antibody,IAA)、谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase,GAD),并予高糖口服后症状缓解。检测的静脉血浆葡萄糖水平为1.6~2.6 mmol·L-1,胰岛素水平48 070~62 400 μU·mL-1,C肽水平为27.44~29.40 ng·mL-1,IAA(+),GAD(-)。入院诊断:低血糖症:①胰岛细胞瘤?②胰岛素自身免疫综合征?③糖耐量异常?
入院后予24 h动态血糖监测,低血糖症状时查静脉血糖2.61 mmol·L-1,支持低血糖症诊断。血沉21.0 mm·h-1。血常规、粪常规、尿常规,凝血常规、甲状腺功能三项正常。上腹部CT(平扫+增强):肝右叶钙化灶。医师请临床药师会诊,考虑是否为药物性低血糖。临床药师考虑患者以空腹低血糖为主,空腹低血糖原因考虑如下:一是血糖利用过多,如①胰岛细胞瘤、增生或癌;②自身免疫性胰岛素抗体形成;③胰岛素样生长因子过多:主要见于胰外肿瘤。二是血糖生成不足,如①胰岛素拮抗激素不足如垂体前叶功能低下;肾上腺皮质功能减退;②肝脏病变:重症肝炎、肝硬化、肝坏死、肝癌晚期等;③某些先天性糖原代谢酶缺乏:糖原累积病、果糖1,6-二磷酸酶缺乏症;④营养底物不足:神经性厌食、长期饥饿;⑤酒精性低血糖:酒精可阻碍肝糖原异生并促进胰岛素分泌。
临床药师与医师进一步讨论:患者否认糖尿病病史,无降糖药物及胰岛素用药史,住院后查CT胰腺未见异常,抗核抗体全套、中性粒胞浆抗体全套、ENA 抗体全套均阴性。相关检查已除外脏器衰竭、肾上腺皮质减退、长期营养不良、酗酒、糖原代谢酶缺乏所致低血糖。正常人血糖<1.6 mmol·L-1时,胰岛素应停止分泌,而该患者低血糖发作时,胰岛素水平极高,排除降糖药物所致,应考虑胰岛素瘤与自身免疫性低血糖症,两者鉴别的关键点在于胰岛素的分泌水平:胰岛素瘤患者胰岛素一般小于1 000 μU·mL-1,而自身免疫性低血糖症患者胰岛素水平可高达数万。该患者低血糖时胰岛素浓度极高(48 000~62 000 μU·mL-1),但C肽浓度远低于胰岛素浓度,且IAA(+),可考虑为IAS。临床药师进一步追问患者入院前的用药史,尤其在外院期间的用药,患者自诉并不清楚,临床药师亲自查阅患者用药清单后发现患者1个月前在专科医院治疗时曾使用“卡马西平片0.2 g,tid,po;普瑞巴林胶囊75 mg,tid,po,加巴喷丁胶囊0.3 g,tid,po,α-硫辛酸注射液0.6 g,qd,静脉滴注 (10 d)”止痛治疗,患者自诉治疗10 d后2:00左右,患者突觉心悸、手抖、大汗淋漓、四肢无力,当时测血糖2.3 mmol·L-1,予进食后症状好转。第2天患者出院,出院后仍有低血糖间断发作导致入院。
临床药师建议:予口服醋酸泼尼松10 mg,tid。4 d后效果不明显,改予甲泼尼龙注射液40 mg,qd,静脉滴注,3 d后低血糖仍间断发作,再次建议联合血浆置换治疗。医生接受药师建议。经7次血浆置换,治疗23 d后查胰岛素1 967 μU·mL-1;C肽71.5 ng·mL-1,IAA(+),GAD(-)。查空腹血糖3~6 mmol·L-1,餐后血糖4~9 mmol·L-1,无低血糖发作,出院。出院后继续口服强的松片15 mg,qd,出院后 4 周随访,患者未再有低血糖症发生。
临床药师参与本次会诊的目的主要是协助医生找出患者发生自发性低血糖的原因。药师分析:①IAS 诊断标准为:在没有使用外源性胰岛素的情况下,检测出高浓度的血清免疫活性胰岛素和高效价的IAA,引起自发性低血糖发作。该患者无胰岛素使用史,血中监测出极高浓度的胰岛素水平,且IAA(+)。符合IAS诊断标准。②患者未住院用药前,无低血糖症状发生。专科医院治疗后即有低血糖发生,最低空腹血糖1.6 mmol·L-1,说明患者的低血糖症状与应用药物有合理的时间关系。③目前的研究结果显示,IAS患者携带DRB1*0406的HLA-Bw62/Cw4/DR4等位基因[3]。而服用含巯基的药物 (如他巴唑、巯基丙酮、α巯基丙酰甘氨酸、谷胱甘肽、丙巯氧嘧啶、 吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亚胺培南以及在体内转化为含巯基的卡比马唑等)是IAS的重要诱因之一。另外,某些非巯基化合物如类固醇、α-干扰素、中药骨刺消增丸[4]也可诱发IAS。患者曾使用卡马西平、普瑞巴林、加巴喷丁、甲磺酸倍他司汀,其分子结构中均无巯基,亦未见有引起IAS的相关报道,故排除上述药物诱发的低血糖症。一些自身免疫性疾病如 Graves 病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等也可伴发IAS[5]。本患者甲状腺功能正常,抗核抗体全套、中性粒胞浆抗体全套、ENA 抗体全套均阴性,故排除自身免疫性疾病诱发的低血糖症。④结合患者的用药史,其中α硫辛酸注射液是唯一含有巯基的药物,多数学者认为,含巯基药物能够与胰岛素分子的二硫键相互作用,使内源性胰岛素发生变构——二硫键断裂,从而改变了胰岛素分子的免疫原性,导致某些自身抗原暴露,被特异性主要组织相容性复合物分子识别并触发特异T细胞克隆增殖,导致IAA生成[6]。而IAA的产生是IAS发病的关键。综上所述,患者反复发作的低血糖症与曾使用含巯基的药物α-硫辛酸注射液引起的自身免疫性低血糖相关。
IAS 有自限性,去除诱因后,大多数患者低血糖发作会逐渐减少。但该患者停药十余天后低血糖仍反复发作,并发心悸、手抖、大汗淋漓、四肢无力。需要积极干预治疗。临床药师建议:①低血糖发作时给予甜食或静脉滴注高浓度葡萄糖,防止长时间低血糖造成的脑损伤。②予糖皮质激素进行免疫抑制治疗,一般多为泼尼松 30~60 mg·d-1,根据患者一般状况及血糖水平,剂量可个体化调整[7]。③如低血糖改善不明显者,可在糖皮质激素治疗的同时使用血浆置换。④饮食治疗方面,IAS患者宜少食多餐,给予低糖、高蛋白、高纤维素饮食,另外须注意休息,随身准备糖类食品,减少户外活动,外出有人陪同。
该患者胰岛素水平极高(48 000~62 000 μU·mL-1),多次测量IAA(+),予糖皮质激素治疗效果不明显。最后采取血浆置换治疗7次才使胰岛素水平下降至1 967 μU·mL-1,但IAA仍未转阴。据文献报道,82% IAS患者 1~3 个月可自愈[8]。该病例中患者低血糖发生频率高,糖皮质激素、血浆置换均起效慢,出现顽固性低血糖,在临床上较为少见。对于这种顽固性低血糖发生的原因,临床药师考虑IAA的不断出现是IAS发病的关键。IAS患者的IAA不同于外源性胰岛素产生的抗体,外源胰岛素所致抗体的滴度相对较低,随时间延长会逐渐下降,有自愈倾向,不会造成反复低血糖[7]。Scatchard分析法结果显示IAS患者的IAA具有低亲和力和高结合容量的特点[9],这些抗体在血清中与自身胰岛素大量结合。进食刺激分泌的胰岛素因与IAA结合,故不能发挥其生理效应,于是血糖显著升高,进一步刺激了胰岛β细胞分泌胰岛素,因而血中产生大量与抗体结合的胰岛素。同时,和IAA的结合也阻止了胰岛素的降解,从而扩大了血清胰岛素“储存池”。数小时后,患者血糖水平恢复正常,胰岛素分泌减少,游离胰岛素的减少使体内游离胰岛素和IAA结合的胰岛素间的平衡被打破。再加上IAA亲和力低,胰岛素-IAA复合物发生解离,大量游离胰岛素释放入血,显示出胰岛素的生物活性,而此时血糖已经恢复正常,这种胰岛素不按机体需要释放则引起低血糖。该患者在血浆置换过程中仍不断有IAA生成,因此血浆置换效果欠佳,需要同时给予糖皮质激素进行免疫抑制治疗。对于该患者,甲泼尼龙注射液每天40 mg,可能剂量不足,导致了病程的延长。
通过对该例患者反复发作的低血糖症的原因和治疗的分析,临床药师总结:①对于无胰岛素,降糖药物使用史,血中检测出高浓度的胰岛素水平,且IAA(+),因首先考虑自身免疫性低血糖。尤其是针对具有免疫遗传易感基因DRBI*0406的中国北方汉族和满族的人群。②临床药师应仔细询问,探查患者的用药史,尤其是院外用药,以免误诊或漏诊。③由药物诱导出现的IAS,并非一开始用药就会出现低血糖,大多于第2次甚至多次应用后才会出现低血糖。基于反复低血糖引起的严重并发症,临床上应高度重视α硫辛酸及其他药物引起的胰岛素自身免疫综合征,尤其是需要长期使用的药物。④对于胰岛素测值水平极高,多次测量IAA(+)的患者应首先考虑大剂量的糖皮质激素冲击治疗,如果效果仍不明显,再加予血浆置换治疗。⑤临床药师应加强对患者的药学监护,使用含巯基的药物以及其他可诱发IAS药物时,应加强对患者的血糖监测,尤其是本身合并有自身免疫性疾病的患者,告知患者按时进餐、适量运动,避免暴饮暴食,预防低血糖发生。
The authors have declared that no competing interests exist.