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医药导报
HERALD OF MEDICINE, 2018, 37(4): 501-509
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2018.04.024
治疗泛基因型慢性丙型肝炎复方新药——Mavyret®
陈本川（编译）
抗病毒药湖北省重点实验室,武汉 430205

作者简介 陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。 电话:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。
中图分类号: R978.7     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2018)04-0501-09
摘要:

治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC)复方新药Mavyret®含两种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:HCV NS3/4A蛋白酶抑制药格来普韦(glecaprevir,ABT-493)和HCV NS5A 抑制药匹布他韦(pibrentasvir,ABT-450),由美国Enanta生物医药公司首先研制,授权给美国AbbVie制药公司研发,负责在全球上市和销售。AbbVie制药公司将glecaprevir和pibrentasvir组合成固定剂量的复方片进行开发,于2016年9月30日用于治疗此前对直接抗病毒药(DAAs)无效的基因Ⅰ型CHC患者,获得美国食品药品管理局(FDA)突破性治疗认定;2017年1月9日取得治疗儿科CHC罕用药的资格, 2017年3月14日AbbVie用于治疗基因1~6型CHC,在美国、加拿大和日本获得新药优先审评的待遇,分别于2017年8月3日,2017年8月17日和2017年9月27日先后在美国、加拿大和日本上市,商品名为Mavyret®和Maviret®。该文对复方新药Mavyret®的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词: 格来普韦 ; 匹布他韦 ; Mavyret ; 肝炎 ; 丙型 ; 慢性/泛基因型

Abstract:

2017年7月28日是第七个世界肝炎日。世界卫生组织(WHO)于2017年4月21日在日内瓦发布2017年度全球病毒性肝炎的报告指出,截至2015年底,全球约有3.25亿人感染慢性病毒性肝炎,其中, 2.57亿人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),7 100万人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)。2017年检测出175万例HCV新感染者,全球有134万人死于病毒性肝炎,其中,72万例因慢性肝炎所致肝硬化,47万例为原发性肝癌。与2000年的基数比较,HBV和HCV患者的死亡率均上升22%,病毒性肝炎已成为全球公共卫生面临的重要威胁,研制抗HCV新药是新药研发的重要热点之一[1]。美国Enanta生物医药公司是从事小分子抗病毒新药研制的专业公司,首次合成两种抗丙肝病毒新药glecaprevir和pibrentasvir;美国AbbVie制药公司取得开发授权,将glecaprevir和pibrentasvir组合成为固定剂量的复方片进行开发,负责上市、生产和在全球销售。其中,glecaprevir是HCV NS3/4A蛋白酶抑制药(protease inhibitor,PI),暂译名为格来普韦,代号ABT-493,英文缩称为GLE,化学名 (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)- 7-tert- butyl-N-{(1R,2R)- 2 (difluoromethyl)-1-[(1-methyl-cyclopropane-1-sulfonyl)carbamoyl]cyclopropyl}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodecahydro-1H,10H-9,12methanocyclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiaz-acyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-10carboxamide hydrate:中文化学名:(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-叔丁基-N-{(1R,2R)-2(二氟甲基) -1-[(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)氨甲酰基]环丙基}-20,20-二氟代-5,8-二氧代-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-十二氢-1H,10H-9,12-甲氧基环戊二烯并[18,19][1,10,17,3,6] 三氧杂二氮杂十九环烷烃并[11,12-b]喹喔啉-10-甲酰胺单水合物,稳定成分是无水化合物。pibrentasvir是HCV NS5A PI,暂译名为匹布他韦,代号ABT-450,英文缩称为PIB,化学名为Methyl{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4 [4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(methoxycarbonyl)-O-methyl-L-threonyl]Pyrroli-din-2-yl}-1H-benzimidazol-5-yl)pyrrolidin-2-yl]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl}pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl}carbamate;中文化学名为{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R) -1-{3,5-二氟-4[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羧基-O-甲基-L-苏氨酰)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H苯并咪唑-2-基1}吡咯烷-1-基] -3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}甲酸甲酯。glecaprevir/pibrentasvir复方片(以下简称为GLE/PIB复方片,含GLE 100 mg和PIB 40 mg),于2016年9月30日用于此前经直接抗病毒药(direct-acting antiviral agents,DAAs)治疗无效的基因Ⅰ型(gene type I,GT1)的CHC患者,获得美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法的认定;2017年1月9日授予治疗儿科CHC罕用药的资格;2017年3月14日AbbVie用于治疗GT1~6的CHC,分别在美国FDA、日本新药评审部门(日本医药品医疗器械综合机构,Pharmaceuticals and medical devices agency,PMD)和加拿大卫生部获得新药优先审评的待遇, 2017年8月3日在美国批准上市,商品名为Mavyret®,加拿大和日本分别于2017年8月17日和2017年9月27日先后批准上市,商品名为Maviret®。早在2017年6月23日,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)已发布对GLE/PIB复方片的积极评价意见,推荐欧盟委员会(European Commission,EC)批准GLE/PIB复方片用于治疗全部6种基因型(GT1~6)的CHC感染者。EC于2017年7月28日批准28个成员国,加上冰岛、列支敦士登和瑞典上市Maviret®,可用于治疗所有基因型的CHC感染者[2,3,4]。

1 非临床药理毒理学
1.1 致畸、致突变

GLE和PIB无基因毒性,体外对细菌致突变Ames试验,人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内啮齿动物的微核试验均为阴性。尚未对GLE和PIB进行致癌性研究[3]。

1.2 对生殖能力的影响

给啮齿类动物GLE和PIB最高测试剂量,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,分别相当于人用推荐剂量药物接触量的63倍和102倍,对雌、雄动物的交配能力、生殖能力或早期胚胎发育均无影响[3]。

2 临床药理毒理学
2.1 作用机制

GLE/PIB复方片是2种泛基因型抗HCV药的固定剂量组合物,GLE是HCV NS3/4A PI,HCV NS3/4A蛋白酶是病毒编码的多聚蛋白裂解为NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白,并使之成熟和病毒复制必不可少的酶;而PIB是HCV NS5A PI,NS5A蛋白酶是病毒RNA复制和子代病毒颗粒装配所必需的酶,两者结合,直接靶向HCV生命周期多个环节。此外,PIB的作用机制是基于细胞培养液抗病毒活性和耐药性谱研究的表征得出的结论[2,3,4]。

2.2 药效学

2.2.1 抗病毒活性 在细胞培养内进行HCV复制子抑制试验,GLE对6种HCV基因型及部分亚型的实验病毒株和临床分离株的抗病毒活性,如GT1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a和6a 50%有效浓度(EC50)中位值为0.08~4.6 nmol· L-1, PIB为 0.08~4.6 nmol· L-1。组合物GLE/PIB复方片在HCV GT1复制子细胞培养内试验,GLE与PIB的抗HCV活性无相互拮抗作用[2,3,4,5]。

2.2.2 耐药性 ①细胞培养内复制子耐药性筛查。筛选HCV GT1a、1b、2a、3a、4a或6a对GLE敏感性降低的复制子,结果表明若NS3编码的序列发生氨基酸取代,将使GLE对HCV的敏感性降低,最常见的取代在NS3位上的A156或D/Q168。NS3 A156位上有单一氨基酸取代,使HCV复制子发生定点突变,对GLE的敏感性降低至少100倍,为原有活性的1.0%以下;NS3位上D/Q168单一氨基酸取代,GLE的敏感性取决于HCV基因型及亚型和特异性氨基酸的改变,GT1a 的D168F/Y,GT 3a的 Q168R和GT 6a 的D168A/G/H/V/Y取代,GLE敏感性下降30倍以上,抑制活性为原来的<3.3%;NS3位上Y56H和D/Q168双取代,GLE的敏感性最大值降低至原来的4.8%。而GT1a和GT1b NS3位上Q80取代,包括GT 1a Q80K,对GLE的敏感性不改变;NS3 第36,43,54,55,56,155,166或170位上氨基酸取代,不降低对GLE的敏感性。筛选GT1a,2a或3a对PIB敏感性降低的复制子,氨基酸取代的位置与已知NS5A抑制药耐药性位置有关,如GT1a复制子Q30D氨基酸取代与缺失、Y93D/H/N或H58D+Y93H取代,GT2a复制子的F28S+M31I或P29S+K30G和GT3a复制子的Y93H;大部分单个氨基酸都与耐药性有关。而其他HCV NS5A抑制药在第24,28,30,31,58,92或93位上单个氨基酸取代并不降低对PIB的敏感性。GT1a复制子 NS5A单个氨基酸取代如M28G或Q30D,对PIB敏感性分别降低244倍和94倍,为原有活性的0.41%和1.06%;GT1b复制子NS5A缺失P32,抑制PIB的敏感性下降1 036倍,仅为原有活性的0.1%,NS5A有≥2个氨基酸取代,对PIB的敏感性将有更大幅度的降低[2,3,4]。

②临床试验耐药性分析。研究一,未经治疗和经聚乙二醇干扰素(Peg-INF)、利巴韦林(RBV)和(或)索非布韦(SOF)治疗过,有或无肝硬化患者的临床研究:在2期和3期临床试验接受GLE/PIB复方片治疗,分别在第8,12或16周,出现22例病毒学失败,其中,2例GT 1,2例GT 2和18例GT 3,无GT4,5或6患者。对NS3/4A PI和NS5A抑制药初治患者进行汇总分析,观察到有2例GT 1患者病毒学失败,其中有1例为GT1a患者,NS3出现与治疗相关的A156V取代及NS5A出现Q30R、 L31M和H58D取代,此例患者在基线也检测到低滴度Q30R和L31M取代;另一例患者NS5A出现Q30R和H58D取代,此例患者在基线和治疗后NS5A都有低滴度Y93N取代。2例GT 2患者病毒学失败,均为GT2a患者,未观察到与治疗有关的NS3或NS5A氨基酸取代。18例GT3感染者病毒学失败,11例观察到NS3有56H/N、Q80K/R、A156G或Q168L/R氨基酸取代,5例基线和治疗后有A166S或Q168R取代,16例观察到与治疗有关的NS5A有M28G、A30G/K、L31F、P58T或Y93H取代,13例基线及治疗后有A30K取代(9例)及Y93H取代(5例)[2,3,4]。

研究二,有或无肝硬化患者经NS3/4A和(或)NS5A PI治疗的临床研究:代号为MAGELLAN-1的临床试验,11例GT1(10例为GT1a,1例为GT1b)曾接受过NS3/4A PI或NS5A抑制药治疗失败的患者,再次服用GLE/PIB复方片治疗,加或不加服RBV,治疗过程有8例(8/11)患者出现NS3有 V36A/M、Y56H、 R155K/T、A156G/T/V或D168A/T取代;不含1例病毒学失败为丢失数据的患者,9例(9/10)患者,NS5A有M28A/G、P29Q/R、Q30K/R、H58D或Y93H/N取代,其中1例GT1b患者有L28M取代,全部11例患者在基线检测到与NS5A抑制药耐药相关的到氨基酸取代, 7例(7/11)患者与NS3蛋白酶相关耐药性的氨基酸取代[2,3,4]。

研究三,基线HCV多态性对未经NS3/4A和NS5A PI治疗患者的疗效应答影响:Ⅱ期和Ⅲ期临床试验对未经NS3/4A和NS5A PI治疗过的患者接受GLE/PIB复方片,汇总分析表明HCV基因代表型及基线氨基酸多态性与疗效的关联,基线多态性相对于某一特定基因亚型的参比序列与耐药相关的氨基酸位置,NS3为 第155,156和168位,NS5A为第24,28,30,31,58,92和 93位,在接受GLE/PIB复方片治疗的第8,12或16周,对患者下一代测序,评估基线检测序列15%阈值,GT 1~6感染者的NS3分别检测到1.1%(9/845), 0.8%(3/398), 1.6%(10/613), 1.2% (2/164), 41.9%(13/31)和 2.9%(1/34)基线氨基酸多态性,所有基因型在NS3第156位均无多态性;NS5A分别为26.8%(225/841), 80.0%(331/415), 22.1%(136/615),49.7%(80/161), 12.9%(4/31)和54.1% (20/37) 有基线多态性。HCV GT1,2,4,5和6患者的基线多态性不影响治疗结果;GT 3 未经治疗,无肝硬化患者接受GLE/PIB复方片治疗8周,检测到9.9%(18/181)患者NS5A的A30K有多态性,其中,77.8%(14/18)达到SVR12应答。各有1例GT 3带A30K多态性的肝硬化及此前治疗过复发的患者接受GLE/PIB复方片治疗方案,尚无足够数据表明达到SVR12应答或再次复发。所有GT 3患者基线NS5A有Y93H的患者,接受GLE/PIB复方片治疗方案,16例(16/16)达到SVR12应答[2,3,4]。

③交叉耐药性。根据细胞培养内复制子耐药性筛查和临床试验耐药性分析,GLE与其他HCV NS3/4A及HCV NS5A PI之间可能产生交叉耐药性,GLE/PIB复方片与SOF,Peg-INF或RBV之间预计不产生交叉耐药性。代号为MAGELLAN-1的临床试验,HCV GT1患者此前用NS3/4A和(或)NS5A PI治疗,曾发生病毒学失败,接受GLE/PIB复方片治疗12或16周,对下一代测序,分析基线检测序列15%阈值。在23例曾接受NS3/4A PI而未接受NS5A抑制药治疗的患者,再次给予GLE/PIB复方片治疗12周,排除2例非病毒学失败受试者,2例受试者基线NS3有R155K或D168E/V取代;全部23例患者均达到SVR12应答。在接受NS5A抑制药而未接受PI治疗的患者,给予GLE/PIB复方片治疗16周,11例(11/15)可获得检测数据的患者中,基线NS5A与耐药性相关氨基酸取代,有R30Q,M28A+Q30R,Q30H+Y93H,L31M+H58P取代各1例,Q30R+L31M取代2例和Y93H/N取代5例,其中10例(10/11)达到SVR12应答;1例未达到SVR12病毒学应答者是GT1a患者,基线NS5A有 Q30R和L31M取代。不存在GLE和PIB持续耐药的氨基酸取代,患者出现NS5A耐药相关氨基酸取代仅在服用其他NS5A抑制药持续>1年发现过,患者服用其他NS3/4A PI,曾观察到出现与NS3耐药相关到氨基酸取代的患者群中,某些患者经过24~48周治疗后耐药性已呈下降趋势。尚不清楚临床上长期服用GLE和PIB是否出现或持续发生与氨基酸取代相关耐药性[2,3,4]。

2.2.3 心脏电生理学 与阳性对照药莫西沙星400 mg比较,GLE剂量至600 mg(为临床推荐剂量的2倍)和PIB的剂量至240 mg(约为临床推荐剂量的2倍)全程检测QTc间期的影响,当GLE为20倍临床推荐剂量的药物浓度与5倍PIB临床推荐剂量的药物浓度联用时,QTc间期的延长无临床意义[2,3]。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 健康受试者单次口服GLE,剂量<120 mg,AUC的增加随剂量增加低于正相关,剂量>120 mg,AUC的增加与剂量呈正相关。GLE与PIB共服,GLE达到药物浓度峰值(Cmax)的时间(tmax),为3~5 h,PIB约5.0 h。进食中等脂肪餐,与空腹比较,GLE和PIB的药物接触量分别增加163%和40%,进食高脂肪餐,药物接触量分别增加83%和53%;服GLE/PIB复方片,GLE的口服生物利用度比单独服药提高3倍,而对PIB的影响甚微[2,3,4,5]。

2.3.2 分布 GLE在血浆药物浓度为0.1~30 μmol·L-1 (800~25,200 ng·mL-1)与蛋白的结合率为97.5%,血与血浆之比的均值为0.57,稳态表观分布容积为170 L;PIB在血浆药物浓度为0.1~30 μmol·L-1 (110~33 400 ng·mL-1)与蛋白的结合率>99.9%,血与血浆之比的均值为0.62,稳态表观分布容积为3 630 L[2,3,4]。

2.3.4 代谢 GLE在体外代谢有限,主要是经CYP3A4/5酶代谢,极少量由CYP2D6, CYP2C9和 CYP2C8代谢,PIB的代谢对消除不起作用[2,3,4]。

2.3.5 排泄 GLE和PIB主要经胆道-粪便途径排泄,单次服放射性标记的GLE/PIB复方片,从粪排泄物分别回收放射性物质为92.1%和96.6%,尿中回收0.7%和0%。终末端半衰期分别为6和13 h[2,3,4]。

2.3.6 HCV感染者无肝硬化的药动学 无肝硬化HCV感染者多次服GLE/PIB复方片,稳态时Cmax与变异系数(coefficient of variation,CV)的个体估算几何均值,GLE和PIB分别为597 (114)和110 (49) ng·mL-1;AUC0-24h 分别为4 800 (122)和1 430 (57) ng·h-1·m L - 1 [ 2 - 4 ] 。

2.3.7 特殊人群的药动学 ①儿科患者。尚未确定儿科患者服GLE/PIB复方片的药动学[2,3,4]。

②肾损伤。非HCV感染受试者,带有轻度、中度、严重肾损伤或未透析的终末期肾病(仅限制膳食估算GFR)与正常肾功能受试者比较,GLE和PIB的AUC增加≤56%。依赖透析的非HCV感染受试者,有和无透析GLE和PIB的AUC均相似,差别≤18%。终末期肾病HCV感染者,有或无透析,与正常肾功能比较,AUC比 GLE增加86%,PIB增加54%[2,3,4]。

③肝损伤。代偿性肝硬化(Child-Pugh A级)的HCV患者服GLE/PIB复方片,GLE的接触量约为非肝硬化HCV感染者的2倍,PIB的接触量与非肝硬化HCV感染者相似。Child-Pugh B受试者,服临床剂量,与肝功能正常的非HCV感染受试者比较,GLE的AUC增加≥100%;Child-Pugh C增加11倍。Child-Pugh B受试者PIB的AUC增加≥26%;Child-Pugh C增加≥114%[2,3,4]。

3 临床试验
3.1 临床试验概况

开发公司共进行32批次临床试验,除3批资料缺失外,29批纳入7 242例,其中,Ⅲ期临床22批5 874例,Ⅱ期临床5批1 298例,Ⅰ期临床2批70例,至美国FDA批准上市之际,尚有11批3期临床试验正在进行中,估计2022年12月可全部完成临床试验。临床试验对成人感染GT 1~6,无肝硬化或Child-Pugh A级肝硬化,之前未经治疗(TN)或经INF、pegIFN、RBV,加或不加服SOF治疗(PRS-TE)以及未经HCV NS3/4A PI 或 NS5A抑制药治疗的患者,评估服GLE/PIB复方片的疗效。血清HCV RNA值的测量采用Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 测试法 2.0版;测定最低定量限(lower limit of quantitation,LLOQ)为15 U·L-1,研究代号SURVEYOR-1和SURVEYOR-2 临床试验,用 Roche COBAS TaqMan实时反转录聚合酶链反应(reverse transcriptase-PCR,RT-PCR)法检测,LLOQ为25 U·L-1[2-3,6-13]。

3.1.1 临床试验入选标准 ①筛选时≥18岁男、女患者;育龄妇女筛选时孕检为阴性,研究第1天尿检必须为阴性。在筛选时,育龄妇女从服药首日持续至末次剂量后>30 d,至少用一种有效的避孕方法。若男性受试者的女性伴侣已绝经或永久性绝育(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术),无需避孕;②筛选时实验室检查显示感染HCV GT1~6;③在筛选随访时,受试者的HCV抗体(Ab)为阳性,血浆HCV RNA病毒载荷≥ 1 000 U·mL-1;④筛选前≥6个月,HCV Ab或HCV RNA为阳性;肝活检与CHC表征一致;⑤HCV受试者为未经治疗或筛选前≥ 8周经IFNα、IFNβ或pegIFN加或不加服RBV,SOF有或无与RBV合用,或与IFN合用或未合用治疗,且治疗失败;⑥受试者有医疗文件证明为非肝硬化,经METAVIR、Batts-Ludwig、knodell hai、Scheuer或Laennec纤维化测试法,评分≤ 3;⑦筛选时,人免疫缺陷病毒抗体(HIV Ab)为阳性[2-3,6-13]。

3.1.2 临床试验排除标准 ①妊娠和哺乳期妇女,考虑在研究期间或服末次剂量约30 d妊娠的女性患者;②开始服研究药物前6个月内有药物滥用或酗酒史:③筛选时HBV表面抗原(HBsAg)阳性或HBsAg阴性, HBV DNA> LLOQ:④筛选时HCV基因分型检查感染>1种HCV基因型;⑤心电图显著异常,未受控制的糖尿病、心脏、呼吸、胃肠道、血液、神经、精神疾病或异常;⑥过去5年中有活动性或疑似恶性肿瘤或恶性肿瘤病史,不含皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌;⑦慢性HCV感染之外的其他肝脏疾病,如:血色素沉着症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊氏病、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎,非HCV感染合并或附带病变;⑧实验室检测异常:ALT > 10倍正常值上限(ULN)、AST > 10倍ULN、eGFR<50 mL·min-1·1.73(m2)-1、总胆红素> 3.0倍ULN、白蛋白<28 g·L-1、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)> 2.3(血友病或正在服抗凝药的患者除外),女性血红蛋白<110 g·L-1,男性<120 g·L-1,血小板计数<60 000·(mm3)-1、绝对中性粒细胞计数<1 000细胞·μL-1;⑨有实体器官移植史;⑩研究者认为患者不适合接受GLE/PIB复方片或对复方片组分有重度、危及生命或其他严重过敏病史; 筛选前12个月内诊断出AIDS或治疗AIDS相关机会性感染及筛选前6个月内预防性治疗AIDS相关机会性感染[2-3,6-12]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 经12周治疗患者达到持久病毒学应答(SVR12)或治疗后非劣效性分析达到持久病毒学应答,时限为12周末次剂量后,HCV RNA<LLOQ[2-3,6-13]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①患者接受治疗出现病毒学失败的比例,时限为治疗第1,2,4,8和12周,治疗结束或患者停止治疗。病毒学失败的定义为治疗过程HCV RNA比基线后最低值>1log10 U·mL-1或至少治疗6周后,HCV RNA≥LLOQ;②患者治疗后复发的比例,时限为末次剂量后及整个12周治疗全过程,复发的定义为患者在治疗结束和12周末次剂量HCV RNA <LLOQ,确认恢复至HCV RNA ≥ LLOQ,排除再感染;③对曾服SOF合用 RBV,加或不加用pegIFN治疗病毒学失败病例在双盲治疗期间患者的比例,时限为12周,确认先前无量化的HCV RNA,在治疗期间成为可量化HCV RNA的患者数[2-3,6-13]。

3.2 临床试验项目

①GT1:研究代号ENDURANCE-1,服GLE/PIB复方片8周(n=351) 或 12周 (n=352) [2-3,6]; ②GT2:研究代号SURVEYOR-2,服GLE/PIB复方片8周(n=197)[2-3,8];③GT3:研究代号ENDURANCE-3,服GLE/PIB复方片8周(n=157)或12 周 (n=233),服SOF +盐酸达克拉韦( daclatasvir hydrochloride,DCV) 12周(n=115);研究代号SURVEYOR-2,仅限PRS-TE患者,服GLE/PIB复方片16周(n=22) [2-3,8-10];④GT4, 5, 6:研究代号ENDURANCE-4,服GLE/PIB复方片12周,GT5 (n=26), GT6(n=19); 研究代号SURVEYOR-1,服复方片12周,GT5(n=1),GT6 (n=11);研究代号SURVEYOR-2服GLE/PIB复方片8周,GT4 (n=46); GT5(n=2); GT6(n=10)[2-3,8,10];⑤代偿性肝硬化,TN和PRS-TE患者:GT1,2,4,5和6,研究代号EXPEDITION-1服GLE/PIB复方片12周 (n=146);GT3 研究代号SURVEYOR-2,仅限TE患者服GLE/PIB复方片12周(n=40)或仅限PRS-TE患者,服GLE/PIB复方片16周(n=47) [2-3,8,10,12-13]; ⑥慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)4和5级,无肝硬化或代偿性肝硬化患者:GT1-6,研究代号EXPEDITION-4,服GLE/PIB复方片12周(n=104) [2-3, 12]; ⑦经NS5A抑制药或NS3/4A PI单独治疗过,无肝硬化或代偿性肝硬化患者:GT1 研究代号MAGELLAN-1服GLE/PIB复方片12周(n=25)或16周(n=17) [2-3,11]。

3.3 临床试验结果

纳入2 152例患者,未经治疗者为73.0%(1 571/2 152),经PRS治疗后复发为27.0%(581/2 152); HCV GT1 为39.0%(839/2 152)、GT2 为21.0%(452/2 152)、GT3为29.0%(624/2 152)、GT4为7.0%(151/2 152)以及GT5-6为4.0%(86/2 152);年龄≥65岁为13.0%(280/2 152),基线HCV RNA中位数为6.2 log 10 U·mL-1[2-3,6-13]。①研究代号为ENDURANCE-1,纳入351例HCV GT1未经治疗或接受过PRS治疗,服GLE/PIB复方片8周,达到SVR12为99.1%(348/351),病毒学失败为0.3%(1/351),复发为0%(0/349),因不良反应终止治疗、失访和撤销试验协议等其他事件0.6%(2/351)[2-3,6];②研究代号为 SURVEYOR-2 (之2和之4)及ENDURANCE-4和SURVEYOR-1 (之2),纳入312例未经治疗或经PRS治疗的成人无肝硬化HCV GT 2, 4, 5及GT6患者,服GLE/PIB复方片8周或12周的疗效:治疗8周达到SVR12分别为GT2 98.0%(193/197)、GT4 93.5%(43/46)、GT5 2例(2/2)和GT6 10例(10/10);治疗12周达到SVR12分别为GT5 27例(27/27)和30例(30/30);6个基因组治疗病毒学失败均为0%,复发GT 2为1.0%(2/195),其他5个基因组为0%,发生其他事件GT 2为1.0%(2/197),GT 4为6.5%(3/46);GT5~6治疗8或12周均为0%[2-3,10,12]。③研究代号为EXPEDITION-1纳入146例未经治疗或经PRS治疗的成人无肝硬化HCV GT1, 2, 4, 5或6有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级) CHC感染者,单组,开放标签服GLE/PIB复方片12周的疗效:SVR12总有效率为99.3% (145/146);GT1为98.9%(89/90),GT2为31例(31/31),GT4为16例(16/16),GT5为2例 (2/2)和GT6为7例(7/7)。病毒学失败均为0%。总病例数复发为0.7%(1/144),其中,GT1为1.1% (1/88)[2-3,6]。④研究代号为ENDURANCE-3 and SURVEYOR-2(之3),纳入505例未经治疗或经PRS治疗的成人GT3无肝硬化或有代偿性肝硬化CHC感染者,部分随机、开放标签、阳性药对照,按2:1服GLE/PIB复方片12周(n=157,简称A组)或SOF和DCV合用治疗12周(n=115,简称B组),另一组非随机GT3无肝硬化服GLE/PIB复方片8周(n=115,简称C组),比较各组的疗效:达到SVR12,A组为95.3%(222/233),B组为96.5%(111/115),两组差距为-1.2%,95%CI= (-5.6, 3.1)%,C组为94.9%(149/157);病毒学失败,3组分别为0.4%(1/233),0%(0/115)和0.6%(1/157);复发为1.4%(3/222),0.9%(1/114)和3.3%(5/150);其他事件,分别为3.0% (7/233),2.6%(3/115)和1.3%(2/157) [2-3,8-9,12-13]。⑤研究代号SURVEYOR-2 之3 是一项开放标签、随机临床试验,纳入109例GT3无肝硬化或有代偿性肝硬化,未经治疗或经PRS治疗的患者,有代偿性肝硬化未经治疗组服GLE/PIB复方片12周(n=40),49.3%(34/69)经PRS失败的无肝硬化或有代偿性肝硬化服复方片16周(n=69),结果显示未经治疗组的SVR12为97.5%(39/40),经PRS治疗组为95.7%(66/69);病毒学失败分别为0%(0/40)和1.4%(1/69) ;复发分别为0%(0/39)和2.9%(2/68);其他事件分别为2.5%(1/40)和0%(0/69)。对肝硬化状况的SVR12应答率,无肝硬化两组分别为数据不可用(not available,NA)和95.5%(21/22);有代偿性肝硬化为97.5%(39/40)和95.7%(45/47) [2-3,8- 9,12-13]。⑥研究代号为EXPEDITION-4是一项开放标签、单组临床试验,CKD为4和5级,无肝硬化及有代偿性肝硬化(有或无Child-Pugh A级),评价GT1~6 HCV感染者对复方片的疗效:纳入104例患者,85例(81.7%)正在血液透析,感染GT1为55例(52.9%),GT2 16例(15.4%),GT3 11例(10.6%),GT4 20例(19.2%),GT5 1例(1.0%)和GT6 1例(1.0%)。20例(19.2%)患者有代偿性肝硬化,84例(80.8%)为非肝硬化,60例(57.7%)患者未经治疗和44例(42.3%)经PRS治疗。达到SVR12 应答为102例(98.1%)。无病毒学失败者,肾损伤不影响疗效,治疗过程不必调整剂量[2-3,6]。⑦研究代号为MAGELLAN-1,是一项随机、多中心、开放标签的临床试验,纳入141例GT 1或GT 4感染者,之前经含NS5A 抑制药和(或)NS3/4A PI,治疗失败,评价服GLE/PIB复方片的疗效:第一部份试验(n=50),随机服GLE200 mg和PIB80 mg,或服GLE300 mg和PIB120 mg,加或不加RBV,为期12周或16周。第二部分试验(n=91),对无肝硬化或有代偿性肝硬化的GT 1或GT 4感染者,服GLE和PIB复方片12或16周;将第1和第2部分试验的42例GT 1感染者,其中,17例(40.5%)患者仅服NS5A抑制药治疗16周,25例(59.5%)患者仅服NS3/4A PI治疗12周,28例(66.7%)患者基线HCV RNA最低为1 000 000 U·mL-1,33例(78.6%)为GT 1a亚型,7例(16.7%)为GT 1b亚型,2例(4.8%)为非GT1a/1b亚型感染;GT 1患者经NS3/4A PI和NS5A抑制药治疗后,已出现耐药性,病毒学失败率较高,临床数据不支持对HCV GT 1感染者的治疗结果进行统计。试验结果显示:GT 1成人感染者,无肝硬化或有代偿性肝硬化患者,仅用PI治疗过,包括西米普韦(simeprevir,SMV)和SOF合用或SMV与波西普韦(boceprevir,BCV)合用及替拉普韦(telaprevir,TLV)与peg-INF合用加服RBV,服GLE/PIB复方片治疗12周与仅用NS5A抑制药,含来迪帕韦(ledipasvir,LDV)与SOF合用或DCV与peg-INF合用加服RBV治疗过,服GLE/PIB复方片治疗16周,达到SVR12 应答分别为23例(23/25)和16例(16/17),病毒学失败分别为0例(0/25)和1例(1/17),复发均为0%,发生其他事件分别为2例(2/25)和0例(0/17) [2-3,11]。

4 不良反应
4.1 临床试验发生不良反应概况

累计进行9项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,约评价2 300例成人GT 1~6 HCV感染者,无肝硬化或有代偿的肝硬化(Child-Pugh A),分别接受GLE/PIB复方片治疗8,12或16周,总体评价,因不良反应永久终止治疗约为0.1%,最常见的≥5%不良反应为头痛(13.0%)、疲乏(11.0%)和恶心(8.0%)。约80%接受复方片治疗8,12或16周,发生不良反应为轻度(1或2级),仅1例为严重不良反应;有或无代偿性肝硬化,出现不良反应的类型与严重程度均有可比性[2-3,6-13]。

4.2 研究代号为ENDURANCE-2不良反应

纳入302例未经治疗或经PRS治疗过HCV GT2成人患者,服GLE/PIB复方片治疗12周,与安慰药比较,服药组报告出现不良反应有65例(32.2%),98%为轻度至中度,无1例严重不良反应而终止治疗,与安慰药比较,≥5%不良反应为头痛,分别为4.5%(9/202)和6.0%(6/100);恶心为3.0%(6/202)和2.0%(2/100);腹泻为2.5%(5/202)和2.0%(2/100)[2-3,6]。

4.3 研究代号为ENDURANCE-3不良反应

纳入505例HCV GT 3未治疗,成人无肝硬化感染者,分别服GLE/PIB复方片治疗8周(n=157)、12周(n=233)或DCV + SOF治疗12周(n=115),累计227例(45%)出现不良反应,99%为轻度或中度,3组分别有0%, <1% 或 1%因严重不良反应而永久地终止治疗;发生≥5%不良反应为头疼,分别为10.2%(16/157),7.3%(17/233)和13.0%(15/115);疲乏为7.0%(11/157),6.0%(14/233)和10.4%(12/115);恶心为5.7%(9/157),5.2%(12/233)和10.4%(12/115);腹泻为4.5%(7/157),1.3%(3/233)和2.6%(3/115)[2-3,8-9]。

4.4 研究代号为EXPEDITION-4不良反应

纳入104例成人感染HCV GT1~6,有严重4或5级CKD,包括正在透析的CHC,有或无肝硬化患者,服GLE/PIB复方片治疗12周,90%不良反应为轻或中度(1~2级),2例(1.9%)因严重不良反应永久终止治疗;≥5%不良反应为皮肤瘙痒17.3%(18/104),疲乏11.5%(12/104),恶心8.7%(9/104),乏力6.7%(7/104)和头痛5.8%(6/104)[2-3,9]。

4.5 实验室检测血清胆红素异常

GLE/PIB复方片能抑制OATP1B1/3酶,是UGT1A1酶弱抑制药,有潜在影响胆红素的转运,服药组3.5%患者总胆红素的升高>2倍ULN,安慰药组为0%,停止治疗后,黄疸消失,总胆红素水平下降[2,3]。

5 适应证

GLE/PIB复方片适用于成人感染HCV GT 1~6,无肝硬化或代偿性肝硬化(Child-Pugh A) 的CHC患者治疗,也用于此前经HCV NS3/4A PI或NS5A抑制药给药方案治疗病毒学失败的HCV GT 1患者[2,4]

6 剂量和服法
6.1 剂型与规格

Mavyret®含两种抗HCV药固定剂量的薄膜包衣速释复方片,只有一种规格,含HCV NS3/4A PI格来普韦(glecaprevir,GLE)100 mg和HCV NS5A 抑制药匹布他韦(pibrentasvir, PIB)40 mg[2,4]。

6.2 服法

开始服Mavyret®复方片前,应检查所有患者当前或先前HBV感染的证据,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和核心抗体(抗-HBc) 的检测结果[2,4]。

6.3 推荐剂量与用法

6.3.1 之前未经治疗的成人患者 HCV GT 1~6感染者,无肝硬化,口服复方片3片,每天一次(总剂量为GLE 300 mg和PIB 120 mg),疗程8周,可与食物同服;有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),疗程12周[2,4]。

6.3.2 之前经PRS,单用NS5A 抑制药或单用NS3/4A PI治疗 ① HCV GT 1感染者,单用NS5A 抑制药治疗过,无肝硬化,服复方片3片,每天1次,疗程16周;有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),疗程16周[2,4];②HCV GT 1感染者,单用NS3/4A PI治疗过,无肝硬化,服复方片3片,每天1次,疗程12周;有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),疗程12周[2,4];③HCV GT 1, 2, 4, 5, 或 6感染者,经PRS治疗过,无肝硬化,服复方片3片,每天1次,疗程8周;有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),疗程12周[2,4];④ HCV GT3感染者,经PRS治疗过,无肝硬化,服复方片3片,每天1次,疗程16周;有代偿性肝硬化(Child-Pugh A级),疗程16周[2,4]。

6.3.3 肝损伤患者 中度肝损伤患者(Child-Pugh B级)不推荐服Mavyret®复方片,严重肝损伤患者是Mavyret®复方片的禁忌证[2,4]。

7 用药注意事项与警示
7.1 HCV与HBV共感染患者有促HBV重激活的风险

曾报道HCV/HBV共感染患者在进行或已完成HCV 直接抗病毒治疗(DAAs),而未同时服抗HBV治疗,将引起HBV重激活,某些病例出现爆发性肝炎、肝衰竭或死亡。HBV表面抗原阳性及有证据表明HBV感染血清病毒学已清除的患者(即:HBsAg阴转及抗-HBc阳性),在接受某些免疫抑制药或化疗药治疗也会激发HBV重感染,这些患者用HCV DAAs治疗将增加HBV重激活的风险。其特征是HBV复制急剧增加,表现为血清HBV DNA水平迅速上升,已清除的HBV感染可能发生再现HBsAg阳性。HBV复制再活化,可能伴随肝炎症状出现,如转氨酶升高。严重病例胆红素水平也增加,可能发生肝衰竭和死亡。开始服GLE/PIB复方片前,应检查所有患者当前或先前HBV感染,包括HBsAg和抗-HBc的测试结果。患者有血清学HBV感染,用GLE/PIB复方片治疗期间和治疗后随访,应监测是否有临床和实验室肝炎复发或HBV重激活的征兆。作为临床上适应证,开始治疗时,应对HBV共感染的患者进行适当处置[2,4]。

7.2 与卡马西平,贯叶连翘或含依非韦仑治疗药物同服有降低疗效的风险

贯叶连翘等上述药物能显著地降低GLE和PIB的血浆药物浓度,使GLE和PIB复方片疗效减弱。不推荐与这些药物用时服用[2,4]。

7.3 妊娠妇女

尚无适当人用数据可确定GLE/PIB复方片对妊娠妇女是否有风险。动物生殖研究显示,GLE和PIB复方片组分在妊娠动物器官形成期间,按AUC推算,分别给予孕大鼠接触GLE 53倍人用推荐剂量(recommended human dose,RHD)及孕小鼠和孕兔分别接触PIB 51倍和1.5倍RHD,未观察到胚胎发育不良影响;有关GLE对孕兔胚胎发育潜在影响尚不能定论,试验GLE的接触量仅为RHD的7%。任何一种化合物研究其对啮齿类动物母体围产期及产后胎仔发育的研究,必需使GLE和PIB对母体全身接触量(AUC)达到RHD约47和74倍,才能确定是否有影响;①GLE的影响:在器官形成期间,分别给孕大鼠(妊娠6~18 d)和孕兔(妊娠7~19 d)胃饲GLE至120和60 mg·kg-1·d-1,未观察到对大鼠胚胎-胎仔有不良影响,给大鼠胃饲的剂量相当于RHD的53倍,而孕兔服药剂量仅为RHD的7%。实验数据表明,在器官形成期间,孕兔不可能达到GLE全身接触量≥RHD; 对大鼠围产期(妊娠6d至哺乳20 d),胃饲GLE至120 mg·kg-1·d-1,为母体接触RHD的47倍,对母体及仔鼠无任何影响;②PIB的影响:在器官形成期间,分别给妊娠6~18 d的孕小鼠和妊娠7~19 d孕兔胃饲PIB至100 mg·kg-1·d-1,其全身接触量分别约为RHD的51倍和1.5倍,对胚胎-胎仔无不良影响;孕小鼠于妊娠第6 天至哺乳20 d,母小鼠接触约74倍的RHD,不产生任何影响[2,4]。

7.4 哺乳期

尚不清楚GLE/PIB复方片的组分是否排泄到人乳汁中,或影响人乳汁的产生及影响哺乳喂养婴儿。给哺乳期啮齿类动物胃饲GLE/PIB复方片,其组分存在于乳汁中,哺乳幼崽未观察到对生长和发育的影响。是否哺乳喂养婴幼儿,应全面权衡婴幼儿健康和发育的获益与母亲临床治疗对GLE/PIB复方片的需要以及来自GLE/PIB复方片或母体潜在不良效应的利弊。动物实验的数据表明,给予哺乳母畜最大测试剂量,GLE120 mg·kg-1·d-1和PIB100 mg·kg-1·d-1,幼崽未观察到对生长和发育有显著影响。母畜全身接触GLE和PIB(AUC)分别约47或74倍RHD;产后14 d,哺乳幼崽GLE和PIB全身接触量分别约为母畜(0.6%~2.2%)和(0.25%~0.33%);哺乳大鼠于产后8~12 d,分别单次胃饲GLE或PIB5 mg·kg-1,其乳汁中,GLE的浓度仅为血浆的7.7%,而PIB的浓度为血浆1.5倍,母鼠乳汁的GLE或PIB浓度体现>96%药物总体相关物质[2,4]。

7.5 儿童用药

尚未确定在<18岁儿童服GLE/PIB复方片的安全性和有效性[2,4]。

7.6 老年人用药

在Ⅱ和Ⅲ期临床试验中,纳入328例年龄≥65岁的患者,占参与临床试验总患者数14.0%,其中,≥75岁47例,占2.0%,与较年轻患者比较,未观察到安全性或有效性有总体差别,老年患者服GLE/PIB复方片,不必调整剂量[2,4]。

7.7 肾损伤患者

轻度、中度或严重肾受损,包括正在透析的患者,服GLE/PIB复方片不必调整剂量[2,4]。

7.8 肝损伤患者

轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者服GLE/PIB复方片不必调整剂量。中度肝损伤患者(Child-Pugh B级), 感染HCV,尚未确定服GLE/PIB复方片的安全性和疗效,不推荐用药。严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者,因GLE和PIB在患者体内有较高的接触量,是GLE/PIB复方片的禁忌证[2,4]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给研发公司排他保护期至2022年8月3日期满。所申请的两份“治疗丙型肝炎病毒固体药物组合物”美国专利US2016375017和US2016375017尚在实审中,若获得授权,专利期将于2035年6月26日期满,相应的国际知识产权登记号WO2016210273已标注在中国申请专利,目前尚未公布相关信息,估计专利期也将在2035年期满。研发公司在中国分公司“艾伯维医药贸易(上海)有限公司”已在国家食品药品监督管理总局创办的《药物临床试验登记与信息公示平台》登记开展3项临床研究,其中一项Ⅰ期临床,登记号为CTR20170911,“在健康中国受试者中评价ABT-493/ABT-530片剂药动学、安全性和耐受性的1期、开放、多剂量研究”,2项Ⅲ期临床,登记号为CTR20170274,“初治和经治的基因1~6型HCV感染、合并/未合并感染HIV、非肝硬化亚洲成年受试者评价ABT-493/ABT-530有效性和安全性研究”,登记号为CTR20170275,“初治和经治的基因1~6型HCV合并或未合并HIV感染、代偿性肝硬化亚洲成年受试者中评价ABT-493/ABT-530的有效性和安全性的开放性研究”。

The authors have declared that no competing interests exist.
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Abstract A fixed-dose combination tablet of the hepatitis C virus (HCV) NS3/4A protease inhibitor (PI) glecaprevir and the HCV NS5A inhibitor pibrentasvir [glecaprevir/pibrentasvir; MAVIRET64 (EU); MAVYRET64 (USA)] has been developed by AbbVie. Oral glecaprevir/pibrentasvir 30002mg/12002mg (three 10002mg/4002mg tablets) taken once daily has been approved by the EMA for the treatment of all major genotypes (genotypes 1-6) of chronic HCV infection in adults. It has also been approved by the US FDA for the treatment of adult patients with chronic HCV genotype 1-6 infection without cirrhosis and with compensated cirrhosis, and for the treatment of adult patients with HCV genotype 1 infection who previously have been treated with a regimen containing either an HCV NS5A inhibitor or an NS3/4A PI, but not both. This article summarizes the milestones in the development of glecaprevir/pibrentasvir leading to its first global approval in the EU and subsequent approval in the USA for chronic HCV infection.
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Glecaprevir and pibrentasvir are pangenotypic direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. The aim of the present study was to evaluate the drug-drug interaction and safety of glecaprevir and pibrentasvir coadministration in healthy volunteers. In this open-label, randomized, multiple-dose, Phase 1 study in 72 subjects, glecaprevir (100-120002mg once daily) and pibrentasvir (40-20002mg once daily) were administered alone for 702days and then in combination for another 702days. Intensive blood sampling was performed on Days 1, 7, 8, and 14, and pharmacokinetic interactions were assessed using a repeated measures analysis of glecaprevir and pibrentasvir maximum plasma concentration (C max) and area under the curve (AUC). Coadministration of glecaprevir 40002mg increased pibrentasvir 120 and 4002mg steady-state C max and AUC values to 2.9-6.3-fold, and coadministration of glecaprevir 70002mg increased pibrentasvir 16002mg steady-state C max and AUC24 values to up to sevenfold of the values when pibrentasvir was administered alone. Glecaprevir C max and AUC values during coadministration were less than 1.5-fold of the values when glecaprevir was administered alone. The combination of glecaprevir and pibrentasvir at doses up to 40002mg was well tolerated by the healthy subjects in this study. High glecaprevir exposures at 70002and 120002mg were associated with grade 2/3 elevations in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and/or bilirubin. Coadministration of pibrentasvir 12002mg with glecaprevir doses up to 40002mg resulted in increases in pibrentasvir exposures without significant changes in glecaprevir exposures in the absence of any clinically significant laboratory abnormalities.
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Background The once-daily, ribavirin-free, pangenotypic, direct-acting antiviral regimen, glecaprevir coformulated with pibrentasvir, has shown high rates of sustained virological response in phase 2 and 3 studies. We aimed to assess the efficacy and safety of 12 weeks of coformulated glecaprevir and pibrentasvir in patients with hepatitis C virus (HCV) infection and compensated cirrhosis.
DOI:10.1016/S1473-3099(17)30496-6      PMID:28818546      URL    
[本文引用:12]
[7] GANE E, LAWITZ E, PUGATCH D,et al.Glecaprevir and pibrentasvir in patients with HCV and severe renal impairment[J].New Engl J Med,2017, 377(15):1448-1455.
DOI:10.1056/NEJMoa1704053      URL    
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作者
陈本川（编译）