3组分复方新药Vosevi®用于治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC),由美国Gilead Sciences,Inc研制,内含3种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:HCV NS5B蛋白酶和聚合酶抑制药索非布韦( sofosbuvir) 400 mg、NS5A蛋白酶抑制药维帕他韦 (velpatasvir) 100 mg和NS3/4A蛋白酶抑制药伏西普韦(voxilaprevir)100 mg。Vosevi ®复方片用于治疗成人基因1~6型CHC,分别于2016年12月31日和2017年1月20日被美国食品药品监督管理局(FDA)授予优先评审,加速批准。并于2017年7月18日获得FDA突破性疗法的认定,批准上市。该文对Vosevi ®复方片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
20世纪50年代,通过输血引起的慢性病毒性肝炎在全世界蔓延,严重危害人体的健康和生命。20世纪70年代中期,从输血感染的肝炎患者中,发现其血清病毒抗原既不同于A型病毒性肝炎,也不同于B型病毒性抗原,故暂称之为非A非B型病毒性肝炎。1989年两位美国病毒学家分别从感染非A非B肝炎患者的血清中分离到病毒颗粒,并进行基因测序,在当年的世界病毒学会议上,由病毒命名委员会正式命名为丙型肝炎病毒(HCV),属RNA病毒黄病毒科(flaviviridae family),肝炎病毒属(hepacivirus genus)。此后,通过随机筛选,获得众多抗HCV候选药物,但在临床初步试验均不如广谱抗病毒药利巴韦林(ribavirin,RBV)和皮下注射干扰素(IFNα、IFNβ或pegIFN)联合用药(俗称常规疗法或传统疗法)。但即使采用最佳的常规疗法用药方案:按体质量75 kg划分,每天分别服RBV 1 000~1 200 mg,皮下注射长效聚乙二醇基因重组干扰素α-2a(peg-IFNα-2b)或α-2b(peg-IFNα-2a),180 μg,每周1次,疗程48周,其应答率40%~75%,且病毒学失败率和复发率均较高。故慢性丙型肝炎被认为是难治性的病毒传染病。
至2011年出现新的转折点,改为针对HCV基因组非结构蛋白酶进行靶向筛选治疗药物,出现数个第1代HCV NS3/4抑制药,获准进入临床使用,如:2011年5月13日美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准上市的Telaprevir (暂译名为替拉普韦),商品名为Incivek®、2011年5月23日FDA批准上市的Boceprevir(暂译名为波西普韦),商品名为Victrelis ®和2013年11月22日批准上市的Simeprevir(暂译名为西米普韦),这3种抗HCV药用于治疗基因1型(GT-1)的CHC都必须与RBV和peg-IFN联合用药,疗程需24~48周,病毒学应答率相对于以往RBV和peg-IFN常规疗法提高10%~12%。美国Gilead Sciences,Inc研制的Sofosbuvir(暂译名为索非布韦或索菲布韦、索氟布韦、索磷布韦等),英文缩称为SOF,是HCV NS5B蛋白酶和聚合酶抑制药,美国FDA于2013年12月6日批准上市,商品名为Sovaldi ®,取得突破性进展,HCV GT-2和GT-3 CHC患者可全口服治疗,对GT-1,GT- 4~6 CHC需与pegIFNα和RBV联用。无肝硬化GT-2患者,SOF加服RBV治疗,12周持续病毒应答率(sustained virological response,SVR12)为96.7%,代偿性肝硬化患者为83.3%;而常规疗法对照组治疗24周,应答率分别为81.5%和61.5%;GT-3治疗组SVR12应答率分别为61.4%和34.2%;常规疗法对照组治疗24周,应答率分别为71.2%和29.7%。未经治疗的GT-1 CHC患者用SOF+PEG+RBV治疗12周,SVR12总应答率为89.7%,GT-1a为91.6%,GT-1b为83.3%,无肝硬化患者为92.7%,代偿性肝硬化为79.6%。GT-4~6 用SOF+PEG+RBV治疗12周,SVR12总应答率为97.1%。此后,Gilead公司以SOF为主药,研制与其他HCV 蛋白酶抑制药组成固定剂量的复方药或共包装的联合用药,都实现全口服直接抗病毒(direct-acting antiviral agents,DAAs)治疗HCV各种基因型的CHC患者,如,2014年10月10日FDA批准上市的SOF 400 mg与HCV 蛋白酶NS5A 抑制药ledipasvir(暂译名为雷迪帕韦),英文缩称LDD,90 mg 组成的复方片,商品名为Harvoni®,用于治疗年龄≥12岁GT-1、GT-4~6 CHC患者。GT-1 复方片治疗8周(
Vosevi®的3个组分;SOF、VEL和VOX均无基因毒性,体内、外试验,包括Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验均为阴性。为期2年小鼠或大鼠的研究,分别给雄、雌小鼠喂饲SOF至200 mg·kg-1·d-1或600 mg·kg-1·d-1,大鼠至750 mg·kg-1·d-1,循环中主要代谢物 GS-331007的接触量按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,分别约为人用推荐剂量(recommended human dose,RHD) 4,17和9倍。未观察到有致癌性;给大鼠喂饲VEL 1 000 mg·kg-1·d-1,为期26周,也无致癌性。尚未对VOX进行致癌性研究[1,2,3]。
Vosevi®是3组分固定剂量的复方片,对HCV具有直接抗病毒作用。SOF是HCV复制所必需的NS5B蛋白酶和RNA聚合酶的抑制药,在细胞内代谢为有药理活性的三磷酸尿苷类似物GS-461203,通过NS5B聚合酶结合到HCV RNA链中,使RNA链终止,GS-461203抑制GT- 1b,2a,3a和GT- 4a重组NS5B 聚合酶活性的半数抑制浓度(
2.2.1 抗病毒活性 HCV复制子试验,SOF对GT-1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a和6a全长复制子或实验分离株和临床分离株的嵌合复制子半数有效浓度(
2.2.2 耐药性 ①细胞培养内筛查复制子耐药性。SOF对HCV GT-1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a敏感性降低与核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制药发生耐药性取代有关,检查HCV基因型复制子,发现GT-2a、5和6复制子的S282T位点被M289L取代,GT-1~6的S282T位点出现突变取代,SOF的敏感性显著下降,其抑制活性仅为原来的5.6%~50.0%。筛选VEL对HCV GT-1a、1b、2a、3a、4a、5a和6a复制子敏感性下降的突变株,观察到NS5A抑制药在第24,28,30,31,32,58,92和93位的氨基酸取代与复制子突变株有关,GT-1a单一 Y93H/N取代和L31V+Y93H/N组合取代,GT-1b的L31V+Y93H组合取代,GT-3a的单一Y93H/S取代以及GT-6的L31V和P32A/L/Q/R单一取代均使VEL敏感性显著下降,其活性仅为原来的1.0%以下;GT-2a复制子发生F28S和Y93H取代,VEL敏感性均显著下降,其活性为原有的1.1%和2.2%;GT-4a复制子有Y93H取代,VEL敏感性显著下降,活性为原来的33.3%; 而NS5A组合取代比单一取代的突变株使VEL敏感性下降更显著。在细胞培养内筛选HCV GT-1a、1b、2a、3a、4a、5a和6a对VOX敏感性下降的复制子突变株,NS3耐药性相关联氨基酸取代位点在NS3/4A蛋白酶抑制药第41,156和168位上,GT-1a的A156L/T,GT-1b的A156T/V,GT-2a的A156L/V,GT-3a的A156T/V和GT-4的A156L/T/V的氨基酸取代使VOX敏感性显著下降,其活性仅为原来的1.0%以下,若NS3组合取代将比单一取代使VOX敏感性下降更显著[1,2,3]。
②临床试验的复制子耐药株。研究代号为POLARIS-1,经NS5A抑制药治疗失败的263例患者接受Vosevi®治疗12周,有2.7%(7/263)未达到SVR12,其中,GT-1a 2例,GT-3a 4例,GT-4d 1例;耐药性分析表明复发6例,病毒学反弹1例,所有病毒学失败的患者都有肝硬化,之前经含SOF的DAA给药方案治疗过;3例服LED+SOF,2例服SOF+VEL,2例服DCV+SOF,其中6例基线NS5A抑制药在30或93位上有与耐药相关的氨基酸取代,所有7例病毒学失败都符合NS5A耐药性相关取代病毒群敏感性1.0%的阈值。2例GT-1a病毒学失败的患者,其中1例在12周治疗期间出现病毒学反弹并与基线NS5A耐药相关Q30T取代有关,病毒学失败与出现NS5A耐药相关L31M和Y93H取代反弹有关联;另1例为病毒基线有NS5A相关耐药Y93N取代和在NS5A上出现低滴度K24R(1.2%)取代及在NS3有V36A(2%)复发。4例GT-3a病毒学失败患者中,1例病毒出现NS5A耐药相关的E92K取代;2例患者复发时病毒基线富含Y93H取代;剩余1例病毒基线有NS5A耐药相关A30K取代,在复发时在NS3上有低滴度的Q41K(2%)、V55A(3%)和R155M(1%)取代。1例GT-4d 患者复发时,病毒出现NS5A耐药相关Y93H取代。研究代号为POLARIS-1临床试验,病毒学失败患者中,未出现NS5B核苷酸类似物抑制药与耐药相关的氨基酸取代。研究代号为POLARIS-4临床试验,经不含NS5A抑制药的DAA方案治疗失败的182例患者,接受Vosevi®治疗共12周,有1例0.5%(1/182)患者出现复发,为GT-1a,经耐药性分析,患者在复发时出现NS5A耐药相关M28T取代(7.5%),未观察到NS3/4A NS5A蛋白酶抑制药或核苷酸类似物NS5B抑制药相关取代[1,2,3]。
对健康成人受试者和CHC患者评价SOF及其活性代谢物,VEL和VOX在单次服药与多次服药的药动学参数如下。
2.3.1 吸收 单次口服Vosevi®,SOF吸收迅速,2.0 h达到血浆药物浓度峰值(
2.3.2 分布 SOF与人血浆蛋白结合率与浓度相关,在血浆浓度为1~20 μg·mL-1范围内,结合率为61%~65%,单次服SOF400 mg,GS-331007的蛋白结合率极少;健康受试者口服14C-SOF400 mg,血与血浆放射性比值为约0.7;VEL的血浆蛋白结合率> 99%,血浆药物浓度>1.8 μg·mL-1,结合率与浓度无关,健康受试者单次口服14C-VEL 100 mg,血与血浆放射性比值为0.5~0.7;VOX的血浆蛋白结合率约> 99%,健康受试者单次口服14C-VOX100 mg,血与血浆放射性比值为0.5~0.8[1,2,3]。
2.3.3 代谢 SOF绝大多数通过肝脏代谢为有药理活性的核苷酸类似物三磷酸GS-461203,代谢活化途径包括被组织蛋白酶a (cathepsin A,CatA)或羧酸酯酶1(carboxylesterase 1,CES1) 相继催化水解羧基酯部分,经组氨酸三联核苷酸结合蛋白1(histidine triad nucleotide-binding protein 1,HINT1)裂解氨基磷酸酯,再通过嘧啶核苷酸生物合成途径重新磷酸化,所生成的GS-331007若脱磷酸化,自身无法有效地磷酸化,在体外缺乏抗HCV活性,单次口服400 mg 14C-SOF,代谢物GS-331007全身接触量>90%。VEL是CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的主要底物,单次服14C-VEL100 mg,血浆放射性> 98%是原形药,人血浆中曾鉴定存在VEL单羟基化和脱甲基的代谢物,但粪中主要成分是原形药。VOX是CYP3A44的主要底物,单次服14C-VOX 100 mg,血浆放射性约91%是原形药,人血浆中曾鉴定存在羟基化和脱羟基的代谢物,但粪中主要成分是原形药[1,2,3]。
2.3.4 消除 单次口服14C-SOF,回收14C的放射性均值>92%总剂量,其中,尿、粪和呼气分别占80%,14%和2.5%,尿中回收代谢物GS-331007为78%,原形药为3.5%,肾清除率是GS-331007主要消除途径,服Vosevi®后,SOF和GS-331007终末端半衰期 (t1/2)中位数分别为0.5和29 h;单次口服14C-VEL 100 mg,回收率均值为总剂量的95%,从粪和尿中回收均值分别约为总剂量的94%和0.4%,从粪回收原形药的均值约占服药剂量的77%,其次为5.9%单羟基-VEL和3.0%脱甲基-VEL,胆道排泄是原形药主要消除途径,服Vosevi®后,VEL终末端t1/2中位数为17 h;单次口服14C-VOX 100 mg后,从粪检测放射性均值约占总量的94%,尿中无放射性,原形药是粪中主要成分,均值约占服药剂量的40%,代谢物脱-(甲基环丙基磺酰胺)-VOX为22.1%,此代谢物在肠内再代谢为VOX脱水物,约占7.5%,2种脱-(甲基环丙基磺酰胺)-氧代- VOX代谢物分别为5.4%和3.9%,胆道排泄是VOX主要消除途径,服Vosevi®后,VOX终末端t1/2中位数为37 h[1,2,3]。
2.3.5 特殊人群的药动学
美国Gilead Sciences,Inc累计开展10批次的临床试验,纳入GT-1~GT-6 HCV感染者2 460例,其中,Ⅰ期临床试验1批15例,Ⅱ期临床试验4批502例,Ⅲ期临床试验5批1 943例 。在FDA批准上市之际,除少数临床试验尚在总结整理数据之外,已全部完成临床研究。
3.1.1 临床试验入选标准
3.1.2 临床试验排除标准
3.1.3 临床疗效主要观察指标
3.1.4 临床疗效次要观察指标
代号POLARIS-1,临床编号NCT02607735,是一项随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床试验,评价GT-1,2,3,4,5及GT-6 无肝硬化或有代偿性肝硬化,之前经含NS5A抑制药治疗失败的HCV感染者,比较接受Vosevi®或安慰药治疗12周的疗效。试验招募520例,入选416例,415例参与临床试验,随机分为安慰药组(
3.2.1 患者基本情况 安慰药组和治疗组基因型:GT-1分别为98.7%(150/152)和57.0%(150/263); GT-1a 为77.0%(117/152) 和38.4%(101/263);GT-1b为20.4%(31/152)和17.1%(45/263); GT-1其他亚型 为1.3%(2/152)和1.5%(4/263); GT-2为0%和1.9%(5/263);GT-3为0%和29.7%(78/263);GT-4为0%和8.4%(22/263);GT-5为0%和0.4%(1/263);GT-6为1.3%(2/152)和2.3 (6/263)及未知为0%和0.4%(1/263)。IL-28B基因CC型为17.8%(27/152)和17.9%(47/263);CT型为 61.2%(93/152)和62.7%(165/263);TT型为21.1%(32/152)和19.4%(51/263)。肝硬化为33.6%(51/152)和46.0%(121/263)。HCV RNA为(6.3±0.6)和(6.3±0.7)log10 U·mL-1;ALT为(74±84)和(89±72)U·L-1。之前接受HCV DAAs治疗情况:NS5A加NS3 抑制药,有或无NS5B 抑制药为40.8%(62/152)和31.6%(83/263);NS5A 加NS5B抑制药为52.6%(80/152)和61.2%(161/263);NS5A抑制药为5.9%(9/152)和6.8%(18/263);NS5B加 NS3抑制药为0.7%(1/152)和0%;NS5B抑制药为0%和0.4%(1/263);之前HCV治疗方案数仅一项为67.1%(102/152)和60.8%(160/263);≥2项为32.9%(50/152)和39.2%(103/263)。近期HCV治疗效果:无应答为6.6%(10/152)和7.6%(20/263);反弹为82.2%(125/152)和85.2%(224/263);其他事件为11.2%(17/152)和7.2%(19/263) [2,3,4,5]。
3.2.2 治疗期间及治疗后的应答率(HCV RNA <15 U·mL-1) 安慰药组在任何时间点无1例达到HCV RNA <15 U·mL-1。治疗组在第2周为56.7%(149/263),第4周为92.4%(243/263),第8周为100%(263/263),第12周为100%(263/263),治疗结束后第4周SVR4应答率为97.7%(257/263),治疗结束后第12周SVR12持久应答率:任何基因型为96.2%(253/263),GT-1a为96.0%(97/101),GT-1b为100%(45/45),GT-1为97.3%(146/150),GT-2为100%(5/5),GT-3为94.9%(74/78),GT-4为90.9%(20/22),GT-5为100%(1/1),GT- 6为100%(6/6),基因型不明为100%(1/1);治疗过程病毒学失败总病例数占0.4%(1/263),是GT- 1a;治疗结束后病毒学反弹病例总数占2.3%(6/261),分别为GT- 1a为1.0%(1/100),GT-3为5.1%(4/78),GT-4为4.8%(1/21);因不良反应停止治疗、失访和撤回同意书等事件总病例数占1.1%(3/263),其中,GT- 1a为2.0%(2/101),GT-4为4.5%(1/22) [2,3,4,5]。
代号POLARIS-4,临床编号NCT02639247,是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验,评价无肝硬化或有代偿性肝硬化的GT-1,2,3和GT-4 HCV 感染者,之前经NS3/4A蛋白酶抑制药,不含NS5A抑制药的DAAs治疗失败后服接受Vosevi® 12周与服SOF/VEL复方片12周的疗效比较。招募397例,入选333例,随机分为Vosevi®(
3.3.1 患者基本情况 治疗组和对照组基因型:GT-1分别为42.9%(78/182)和43.7%(66/151);GT-1a为29.7%(54/182)和29.1%(44/151);GT-1b为13.2%(24/182)和14.6%(22/151);GT-2 17.0%(31/182)和21.9%(33/151);GT-3 29.7%(54/182)和34.4%(52/151);GT-4 10.4%(19/182)和0%。IL28B基因CC型为18.1%(33/182)和19.2%(29/151);CT型为58.8%(107/182)和62.9%(95/151);TT型为23.1%(42/182)和17.9%(27/151)。肝硬化为46.2%(84/182)和45.7%(69/151)。HCV RNA为(6.3±0.6)和(6.3±0.7)log10 U·mL-1;ALT为(84±65)和(85±68)U·L-1。之前接受HCV DAAs治疗情况:NS5B抑制药加NS3抑制药为25.3%(46/182)和25.2%(38/151);NS5B抑制药为73.6%(134/182)和72.2%(109/151);NS3抑制药为1.1%(2/182)和2.0%(3/151)。之前HCV治疗方案数仅一项为61.0%(111/182)和60.3%(91/151);≥2项为39.0%(71/182)和39.7%(60/151)。近期HCV治疗效果:无应答为3.8%(7/182)和7.9%(12/151);反弹为94.0%(171/182)和86.8%(131/151);其他事件为2.2%(4/182)和5.3%(8/151) [2,3,4,5]。
3.3.2 治疗期间及治疗后的应答率(HCV RNA <15 U·mL-1) 治疗组(
安慰药(
Vosevi®治疗组(
6.3.2 GT-1~GT-6 CHC 感染者 之前经DCV、依巴司韦(elbasvir,EBR)、LED、奥比他韦 (ombitasvir,OMB)和VEL等NS5A抑制药治疗过病毒学失败的患者,疗程12周[1,2,3]。
6.3.3 GT-1a或GT-3 CHC 感染者 之前经包括SOF治疗,含或不含pegJFN-α/RBV、RBV和西米普韦(simeprevir,SMV),波西普韦(boceprevir,BCV)和替拉普韦(telaprevir,TLV)等HCV NS3/4A蛋白酶抑制药合用,但不含NS5A抑制药,治疗病毒学失败的患者,疗程12周[1,2,3]。
曾报道HCV/HBV共感染患者在进行或已完成HCV DAAs治疗,而未同时接受抗HBV治疗,将引起HBV重激活,某些病例出现暴发性肝炎、肝衰竭或死亡。HBsAg阳性及有证据表明HBV感染血清病毒学已清除的患者(即:HBsAg阴转及抗-HBc阳性),在接受某些免疫抑制药或化疗药治疗也会激发HBV重感染。其特征是HBV复制急剧增加,表现为血清HBV DNA水平迅速上升,已清除的HBV感染可能发生再现HBsAg阳性。HBV复制再活化,可能伴随肝炎症状出现,如:转氨酶升高,严重病例胆红素水平也增加,可能发生肝衰竭和死亡。开始服Vosevi®复方片前,应检查所有患者HBV感染情况,包括HBsAg和抗-HBc的测试结果。患者如有血清学HBV感染,应在Vosevi®复方片治疗期间和治疗后随访,监测是否有临床和实验室肝炎复发或HBV重激活的征兆[1,2,3]。
曾报道胺碘酮与含SOF的药物同时服用,出现症状性心动过缓,需用起搏器干预;1例患者在服LED/SOF复方药(Harvoni®)时,同时服胺碘酮,出现致命性心脏骤停。心动过缓一般发生在几小时至几天内。患者服β阻断药或有潜在的心脏并发症和(或)晚期肝病将增加心动过缓的风险性。不推荐胺碘酮与Vosevi®同时服药。对胺碘酮无其他可替代选择的患者,在同时服Vosevi®的患者应提醒存在可能出现症状性心动过缓的风险,若住院治疗,最初48 h必需进行心脏监视,门诊治疗患者在治疗的最初2周应每天自行监测心率。胺碘酮的半衰期较长,即使患者开始服Vosevi®前已终止服胺碘酮,也应进行心脏监视。心动过缓的症状包括接近晕厥或晕厥,眩晕、乏力、虚弱、过度劳累、气短、胸痛或幻觉等,若出现上述心动过缓的体征或症状,应立即咨询医生[1,2,3]。
圣约翰草、卡马西平等P-糖蛋白诱导药和(或)中度至强效CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4诱导药能显著地降低SOF、VEL和(或)VOX的血浆浓度,从而削弱Vosevi®疗效。不推荐这些药物与Vosevi®同时使用。
尚无适当数据确定Vosevi®是否对妊娠妇女存在风险。动物生殖研究中,Vosevi®的组分在妊娠小鼠、大鼠和兔的器官形成期间,尚无证据表明接触Vosevi®高于RHD的3种组分会发生潜在的风险,VEL的全身接触量(AUC),小鼠约23倍RHD,大鼠约4倍RHD,兔约0.5倍RHD,VOX在大鼠和兔的接触量分别约为RHD的141和4倍,SOF及其代谢物GS331007在大鼠和兔的接触量分别约为6倍和16倍RHD,均未观察到胚胎发育不良的结果。大鼠围产期发育研究,Vosevi®的3种组分,按AUC估算,SOF及其代谢物GS-331007对孕母鼠全身接触量约7倍RHD,VEL约3倍RHD,VOX约238倍RHD,对子代的发育无影响。妊娠大鼠的第6~18天和孕兔妊娠的第6~19天,分别喂饲SOF 500和300 mg·kg-1·d-1及孕大鼠从妊娠第6天至产后第20天喂饲SOF 500 mg·kg-1·d-1。未观察到大鼠和兔对胚胎-胎仔或围产期孕大鼠的发育有显著影响。上述SOF及循环中主要代谢物GS-331007的全身接触量分别约为6倍和16倍RHD。分别给妊娠小鼠、大鼠和兔从妊娠第6~15天、第6~17天和第7~20天喂饲VEL 1 000、200和300 mg·kg-1·d-1,及给予大鼠在妊娠第6天至产后第20天,喂饲VEL 200 mg·kg-1。均未观察到小鼠、大鼠和兔对胚胎-胎仔或大鼠围产期发育显著影响。妊娠期间小鼠、大鼠和兔全身VEL接触量分别约为23.4和0.5倍RHD。给妊娠大鼠和兔于妊娠第6~17天和第7~9天,分别喂饲VOX 100和600 mg·kg-1·d-1,从妊娠天第6~17 天 和第7~19 天及给大鼠于妊娠的第6天至产后第20天,喂饲VOX 100 mg·kg-1,未观察大鼠和兔或围产期大鼠对胚胎-胎仔发育显著影响。VOX全身接触量约为141倍和4倍RHD[1,2,3]。
尚不清楚Vosevi®的组分及其代谢物是否存在于人乳汁中,是否影响人乳汁的产生或对哺乳喂养婴儿的影响。给哺乳大鼠喂饲Vosevi®,乳汁中检测到SOF的代谢物GS331007和VEL,而在哺乳幼崽血浆中检测到VOX,可能是乳汁中存在VOX。哺乳大鼠幼崽未观察到药物的任何显著影响。是否哺乳喂养婴幼儿,应全面权衡对婴幼儿发育和健康的获益与母亲对Vosevi®的临床需求以及婴幼儿来自Vosevi®或母体任何潜在不良影响的利弊。动物实验数据表明:给大鼠喂饲SOF最高测试剂量,未观察到对哺乳幼崽生长或发育有显著影响。按AUC估算,母鼠代谢物GS-331007的全身接触量约为7倍RHD,哺乳10 d,幼崽的接触量约为母鼠的2%。一项哺乳研究,在母鼠哺乳2 d后,单次喂饲SOF 20 mg·kg-1,给药后1 h,乳汁中GS-331007浓度约为母体血浆浓度的10%。给母鼠喂饲VEL最高测试量,其全身接触量约为3倍RHD。给哺乳母大鼠单次喂VEL 30 mg·kg-1,乳汁中VEL浓度约为母体血浆浓度的173%,哺乳10 d时,幼崽全身接触量约为母体的4%。给母鼠喂饲VOX最高测试量,其全身接触量约为238倍RHD,哺乳10 d,幼崽的接触量约为母体的58%[1,2,3]。
美国FDA给Gilead Sciences公司排他保护期至2022年7月18日。Gilead Sciences公司所申请的Vosevi®复方片美国专利US9296782和US9655944已授权。专利期至2034年7月17日期满,相应的中国专利CN104540832也已授权,至2033年7月2日专利期满,分案申请专利CN106117309在实审中,Vosevi®含3种抗HCV药,SOF品种专利US8334270、US8580765、US8735372、US7964580、US9085573、US9085573和US9585906已授权,专利期于2028年3月21日至2029年3月26日期满,相应中国专利未获授权。制备工艺专利US8618076、US8633309和US9284342美国已授权,专利期于2029年3月26日至2030年12月11日期满,相应中国专利CN102459299于2030年5月20日期满;与RBV组合物专利US8889159和US9549941美国已授权,专利期至2029年3月26日期满,相应中国专利与CN104039319在实审中。VEL的品种专利,US8575135,US8940718和US8921341在美国已授权,至2033年11月5日期满,相应中国专利CN103328480于2032年11月16日期满。VOX未单独申请品种,其专利保护包含在Vosevi®复方片中。 笔者尚未查阅到研发公司向国家食品药品监督管理总局提交Vosevi®复方片及VEL和VOX制剂的进口注册证信息,Vosevi®复方片的3个组分之一,SOF由Gilead Sciences公司申请进口注册证于2017年9月20日获准进口,药品名称为索磷布韦片,中文商品名索华迪,注册证有效期至2022年9月19日。国内有近20家药企分别以索非布韦和索氟布韦申请原料药、片剂和胶囊的临床验证,均在审理中。
The authors have declared that no competing interests exist.