例1,男,44岁。以“胸闷、气短”为主症,诊断为肺栓塞(中危组)、心功能Ⅱ级、心律失常、心房颤动,肺动脉CT血管造影(CTA)提示:双肺多发肺动脉分支栓塞,D-二聚体1 003 μg·L^-1,Pro-BNP 1 980 pg·mL^-1。医嘱抗凝,控制心室率及抗心力衰竭治疗。给予华法林初始剂量5 mg,连续使用3 d,国际标准化比值(INR)3.67,调整剂量为2.5 mg,复查INR 3.86,又调整剂量为1.25 mg,继续使用3 d,复查INR 3.23。临床药师分析患者医嘱,该患者除了抗凝治疗外,还联合使用胺碘酮,胺碘酮为CYP2C9酶抑制药,可减弱华法林的代谢,增强其抗凝作用。研究显示,INR处于稳定状态后加用胺碘酮,在最初2周内可使凝血酶原时间(PT)延长44%,减小华法林剂量25%~50%才能使INR处于治疗窗内^[1]。鉴于胺碘酮的复律治疗,暂不停用胺碘酮,并维持华法林0.625 mg,2 d后复查INR稳定约2.2。

根据《2014年欧洲心脏学会急性肺栓塞诊断治疗指南解读》^[2],肺栓塞治疗原则为根据患者危险分层选择合适的治疗方案,抗凝治疗适用于各种类型的肺栓塞患者,在肺栓塞的治疗中占主导地位,是肺栓塞的基本治疗方法。现临床常用的口服抗凝药物包括维生素K拮抗药华法林、新型口服抗凝药利伐沙班、达比加群酯等。有研究显示经华法林治疗后患者心功能及生活质量均有所改善,对心力衰竭患者有益,同时华法林具有较新型口服抗凝药研究证据较多、抗凝过度具有有效的解毒药、价格便宜等方面的优势,常常作为临床的首选。根据美国胸科医师协会抗栓治疗指南推荐长期口服华法林需使INR维持在2.0~3.0,具有很好的抗凝效果和较低的出血风险。

但由于华法林的抗凝作用受到许多药物和食物的影响,临床中常常合并使用多种药物治疗,势必会影响到华法林的抗凝效果,临床药师通过发挥药学专业优势,从药物相互作用分析导致华法林抗凝作用减弱或增强的原因,避免临床盲目增减药量而给患者用药带来安全隐患。

在肺栓塞的药物治疗中,抗栓(包括溶栓及抗凝)治疗占有重要地位。及时有效的抗栓治疗对于预防心血管事件的发生、降低心脑血管患者的病死率和再住院率具有积极的意义。但在应用抗栓药物治疗中,出血是一种预期的不良事件,它往往预示较高的死亡风险。因此密切监测药物疗效与不良反应作为临床药师监护的重要切入点。临床药师应指导患者及其家属做好自我监护工作,主要注意观察是否出现皮肤、牙龈、鼻腔、眼底出血和血尿、黑便等情况,及时告知医师并调整治疗方案。如果患者发生轻微出血,可压迫止血,严重出血者应终止溶栓或抗凝治疗,并输注血浆或给予维生素K₁拮抗出血治疗。

例2,男,77岁,颈静脉充盈,呼吸困难较重,不能平卧,双下肢中重度水肿,诊断为肺栓塞,心功能Ⅳ级。给予托拉塞米注射液20 mg+0.9%氯化钠溶液20 mL,静脉推注,尿量虽有所增加,但症状未见明显好转,根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》^[3],临床药师推荐给予小剂量多巴胺,因为多巴胺可作用于肾脏的多巴胺受体,使肾及肠系膜血管扩张,肾血流量及肾小球率过滤增加,增加尿量。与临床医师沟通后,医生采纳意见,给予多巴胺3 μg·kg^-1·min^-1持续泵入,并根据血压、心率调整泵速,尿量明显增加,症状较前缓解,24 h后停用多巴胺,继续静脉推注托拉塞米,呼吸困难症状得到明显改善。患者长期服用利尿药,用药依从性好,发生利尿药抵抗原因可能为持续性的容量负荷过重,使利尿效果不佳,临床药师建议医师可间断使用利尿药并联合使用多巴胺,既可避免利尿药抵抗和电解质紊乱,又可降低对肾功能的影响。

肺栓塞合并心力衰竭患者的治疗原则,主要是控制患者心力衰竭进展,改善患者症状,避免严重心力衰竭加重肺栓塞的进程。利尿药是唯一能够充分有效控制心力衰竭患者液体潴留症状的药物,是心力衰竭治疗的基石,常用的利尿药有袢利尿药和噻嗪类利尿药,呋塞米或托拉塞米适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。对于利尿药效果的监护主要是监测液体出入量平衡情况,水肿、呼吸困难及乏力等临床表现是否消失。当患者出现利尿效果不佳时,药师通过评估患者用药依从性、日常饮食生活习惯,结合患者病情变化等,协助医师找到利尿效果不佳的真正原因,为临床治疗提出合理化建议。

大量或长期使用利尿药可引起低钠、低钾、低镁等电解质紊乱,进而诱发心律失常^[4],因此用药期间应注意监测电解质。例2患者入院后查电解质示血钾3.6 mmol·L^-1,在正常水平,但应用利尿药会降低血钾水平,药师建议在利尿治疗的同时口服氯化钾,以保证血钾维持在正常水平。

例3,女,29岁。以“乏力、呼吸困难”为主症,7 d前发热后再次出现上述症状,不能平卧。既往有大环内酯类药物过敏史,临床诊断为肺栓塞,心律失常(心房颤动),心功能IV级。患者入院时心率较快,108次·min^-1,给予胺碘酮转复窦性心律,地高辛、美托洛尔控制心室率治疗。临床药师认为,因地高辛的有效浓度和中毒浓度(2.0 ng·mL^-1)很接近,患者联合应用地高辛与胺碘酮可能发生地高辛中毒,建议更换非洋地黄类药物米力农,同时控制快速心室率,医师未予采纳。在治疗第3天患者出现恶心、呕吐、食欲较差等胃肠道反应,并出现视物模糊、黄视,地高辛血药浓度1.8 ng·mL^-1,立即停用地高辛,并给予补钾、镁,临床药师分析,中毒可能与胺碘酮发生相互作用所致,由于胺碘酮可将地高辛从组织中置换出来,使地高辛经肾脏排泄减少,体内地高辛血药浓度增加^[5],医师采纳药师建议更换为米力农注射液3 mg+0.9%氯化钠溶液20 mL,静脉推注。肺栓塞合并心力衰竭伴有心房颤动患者,合并使用复律治疗的药物时,药师应密切关注药物之间的相互作用对患者药效产生的影响,并使药物的影响降到最低。

强心苷类药物能够选择性地增强心肌收缩力,主要用于治疗心力衰竭,地高辛安全范围小,口服吸收个体差异较大,尤其是伴有肝肾功能不全、联合用药过多、合并疾病复杂以及对强心苷敏感性较高的患者,即使常规剂量也可能引起中毒^[6]。

用于治疗心力衰竭的药物,大多数对患者的血压、心率会产生影响,肺栓塞合并心力衰竭的患者,入院后给予利尿药减轻心脏负荷,但利尿药通过利钠排水、降低高血容量负荷会发挥降压作用;洋地黄类药物增加心输出量的同时反射性的使交感神经活性降低,减慢心率;心力衰竭中常用到的药物还有血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗类药物和β受体阻滞药,通过作用于肾素-血管紧张素-醛甾酮系统而产生降压作用;β受体阻滞药作用于心脏和血管的β受体,产生降低血压、减慢心率的作用。这几类药物的药理作用直接或间接地影响患者的血压和心率,因此,对于肺栓塞合并心力衰竭患者应用上述药物时要严密监测患者血压、心率情况,调整药物的给药剂量,使患者血压和心率均维持在正常范围内。