治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼(abemaciclib mesylate)是周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制药,由美国礼来公司(Eli Lilly and company)研发,曾用名为Bemaciclib,用于治疗激素受体(HR)阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HER2-),经内分泌治疗后乳腺癌已进展或转移的成人晚期患者。阿贝西尼于2015年10月9日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法的认定,给予在HR+/HER2-乳腺癌患者中优先评审资格,2017年9月28日批准上市,商品名为Verzenio®。该文对甲磺酸阿贝西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
乳腺癌是全球妇女最常见的癌症,2012年新确诊病例接近170万例。2013年美国新确诊侵袭性乳腺癌病例约246 660例,约有40 450例患者死于乳腺癌。2017年预计约63 410例女性确诊为原位乳腺癌,女性3种最常见癌症是乳腺癌、肺癌、支气管癌,总计约占一半;仅乳腺癌预计将占女性新发癌症的30%。据估计,2017年将有600 920例美国人死于癌症,相当于每天约1 650人死亡。在美国确诊的所有早期乳腺癌病例中,约30%会成为转移性乳腺癌,扩散至身体其他部位。此外,在全部乳腺癌病例中,有6%~10%患者一开始便诊断为Ⅳ期或转移性疾病。转移性乳腺癌被认为无法治愈,但通常可以治疗后适当延长存活期。在中国,癌症的健康负担逐年增长,每年超过 160万人诊断为癌症,120万例因癌症而死亡。乳腺癌也成为中国女性最常见的癌症;每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的 12.2%和9.6%。全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN)认为乳腺癌是中国女性最常见的癌症,年发病率(age-standardized rate,ASR)为每 10万人 21.6例。根据中国国家肿瘤登记中心的数据显示,乳腺癌是城市女性最常见的癌症,是农村女性第四大常见癌症之一。城市地区女性 ASR为每10万人 34.3例,是农村地区的 2 倍(每10万人17.0例)。世界卫生组织(WHO)2014年统计中国乳腺癌患者有187 213例;国家癌症中心2017年发布中国最新癌症大数据,汇总全国347家癌症登记点的数据;2013年新发癌症病例数为368万例,发病率每 10万人186例,病死率为每 10万人109例。乳腺癌的发病率和病死率均居中国女性前10种癌症的榜首,小城市发病率为每 10万人29.9例,中等城市为每 10万人39.6例,大城市为每 10万人59.7例;病死率小、中、大城市分别为每 10万人8.44,9.59和12.78例。诊断为乳腺癌的平均年龄为 45~55岁,比西方女性更加年轻。乳腺癌的两个发病高峰,第一个出现在 45~55岁,另一个出现在 70~74岁,并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大趋势。而中国乳腺癌年检出率是欧洲的50%,与美国基本相当。若此趋势保持不变,到 2021 年,中国乳腺癌患者将高达 250万例,年龄在 55~69岁发病率,将从每 10万人小于60例,增加到每10万人大于100例,必将成为严重的社会问题[1]。Abemaciclib mesylate暂译名为甲磺酸阿贝西尼,其他译名有:甲磺酸阿贝西利、甲磺酸阿贝环利和甲磺酸阿贝西库等;甲磺酸盐是稳定成分,有效组分是阿贝西尼(Abemaciclib)游离碱,曾用名为Bemaciclib(暂译名为玻玛西尼),代号LY2835219,英文化学名为
2.2.1 抗肿瘤活性 绝经期妇女罹患早期侵袭性HR+,HER2-乳腺癌患者,单服阿贝西尼或与阿那曲唑(anastrozole)联用,与单服阿那曲唑比较,14 d后对肿瘤细胞增殖活性标记物Ki67的抑制作用明显增强(
带实体肿瘤患者,包括转移性乳腺癌及健康受试者药动学特征分别为单次服药与每天2次重复服阿贝西尼50~200 mg,为推荐剂量的0.3%~1.3%,血浆接触量(AUC)和血浆药物浓度峰值(
2.3.1 吸收 单次服阿贝西尼200 mg后,绝对生物利用度与CV为45%(19%)。达到
2.3.2 分布 在体外,阿贝西尼与人血浆蛋白、血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合,在152~5 066 ng·mL-1浓度范围内,结合率与浓度呈正相关。一项临床研究,阿贝西尼的结合率均值与标准偏差(standard deviation,
2.3.3 消除 患者给予阿贝西尼后肝清除率(hepatic clearance)几何均值与CV为26.0 L·h-1(51%),血浆消除半衰期(t1/2)均值与CV为18.3 h(72%)[2,3,4]。
2.3.4 代谢 肝脏代谢是阿贝西尼主要清除途径。阿贝西尼主要经细胞色素P450(CYP)3A4代谢为几种代谢物,生成
2.3.6 特殊人群药动学 一项群体药动学分析显示:癌症患者年龄(24~91岁),性别和体质量(36~175 kg)对阿贝西尼的接触量不受影响。肾损伤患者:一项纳入990例患者的群体药动学分析表明,381例轻度肾损伤(CLcr为60~<90 mL·min-1)和126例中度肾受损(CLcr为30~<60 mL·min-1),对阿贝西尼的接触量无影响。尚不清楚严重肾损伤(CLcr <30 mL·min-1)对阿贝西尼药动学的影响。肝损伤患者:单次口服阿贝西尼200 mg后,与正常肝功能受试者比较,轻度肝损伤(Child-Pugh A,
礼来公司计划开展36项临床试验,纳入患者8 602例,用于观察阿贝西尼治疗各种实体肿瘤的疗效。与乳腺癌有关的临床试验共17项,纳入3 168例,其中,Ⅰ期临床7项433例,Ⅱ期临床7项,1 205例,Ⅲ期临床3项1 530例。在FDA批准上市之际,尚有3项试验正在进行中,预计2024年11月底可全部完成。已公开的临床试验结果仅3项[2-3,5-7]。
3.1.1 临床试验 入选标准:①被诊断为HR+、HER2-乳腺癌;②不适用于接受外科根治性切除或放射治疗的局部复发性疾病或转移性疾病的患者。 此外,患者还必须满足下列5个条件之一:a.接受内分泌新辅助或辅助治疗,如来曲唑或阿那曲唑治疗期间复发并有影像学进展证据;b.进展后未接受后续的ET或完成来曲唑或阿那曲唑辅助治疗后1年内复发并有影像学进展证据;c.进展后未接受后续的ET或完成辅助ET后超过1年复发,并随后在接受抗雌激素药物或非甾体芳香酶抑制药(nonsteroidal aromataseinhibitor,NSAI)作为一线转移性疾病ET后复发且有影像学进展证据;d.患者不能接受过用于转移性疾病超过一线的ET或任何既往化疗或原发转移性疾病;e.随后在接受抗雌激素药物或NSAI作为转移性疾病一线ET后复发。患者不能接受过用于转移性疾病的超过一线的ET或既往化疗。③在第一疗程首次剂量前≥28 d,因外科手术,自然原因或服促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动药,如戈舍瑞林(goserelin)使卵巢受到抑制处于绝经后状态。④按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1版,患有可测量疾病或仅有骨病灶的不可测量疾病。⑤女性,年龄>18岁,器官功能正常,能吞服片剂或胶囊,东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group performance status,ECOG)量表测定的体能状态(performance status,PS)为≤1。⑥随机分组前14 d内,血清妊娠试验为阴性,若绝经状态是由GnRH激动药对卵巢的抑制,在治疗期间及服阿贝西尼末次剂量后12周应同意使用医学上认可的预防措施防止妊娠。⑦随机分组前≥2周,停止针对姑息治疗或有骨折风险的溶骨性病变进行的局部放疗,既往治疗产生的急性不良反应恢复至缓解,达到基线或≥1级水平,残余的脱发效应或外周神经病变除外。⑧愿意参与整个试验研究过程,在采取任何特定的治疗步骤之前签署书面知情同意书,并愿意遵循研究程序[3,5-7]。
3.1.2 临床试验排除标准 ①目前正在接受研究中药物的临床试验或参与其他类别药物研究,经判定这些研究在科学上或医学上与本研究不相容。②存在内脏危象,出现淋巴管播散或软脑膜癌变;内脏危象不仅显示癌细胞已向内脏转移,而是严重的器官功能障碍,根据症状和体征及实验室评估,病情已迅速发展。③存在中枢神经系统(CNS)转移的临床证据或病史,及有严重疾病史,在过去12个月内有以下任何一种病史:心血管病因性晕厥、室性心动过速、心室颤动或心脏骤停,研究者判断认为该疾病可能妨碍患者参加本研究。④目前正接受或既往曾接受用于局部复发或转移性乳腺癌的化疗;有任何其他癌症病史,除非癌症在无治疗的情况下完全缓解≥3 年。⑤之前曾接受依维莫司(everolimus)或氟维司群及任何CDK4和CDK6抑制药的治疗。⑥在随机分组前14 d 内曾接受过大手术,需要经历手术创口和术后部位愈合;随机分组前28 d 内曾接种过减毒活疫苗,如黄热病疫苗;随机分组前14或21 d 内分别接受未经药政监管部门批准的非骨髓抑制或有骨髓抑制的任何适应证药物治疗。⑦罹患炎性乳腺癌或其他癌症病史,非黑色素皮肤癌或原位宫颈癌除外。⑧曾接受自体或异体干细胞移植。⑨有活动性细菌、真菌及病毒感染的临床证据,根据研究者判断,感染情况将导致这些患者无法参与研究。⑩随机分组前7 d内,为防止乳腺癌骨转移使用双磷酸盐类药物或靶向核因子NF-κB受体活化因子RANK配体(RANK-L)制剂药[3,5-7]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①总存活率(overall survival,OS),时限从基线至约82个月;②完全应答率(complete response,CR)的最佳总应答率受试者的比例或部分应答率(partial response,PR)汇总为客观应答率(ORR),ORR=CR+PR,时限从随机治疗至测定疾病进展,约31个月;③应答持续时间(duration of response,DoR),时限从CR或PR至疾病客观进展或任何原因死亡,估计约31个月;④疾病控制率(disease control rate,DCR),DCR=CR+PR+疾病稳定(SD),时限从基线至约31个月;⑤临床获益率(clinical benefit rate,CBR),CBR=(CR+PR+SD)≥6个月,时限从基线至约31个月;⑥用简明疼痛量表评估从基线至研究结束疼痛和症状的负荷,时限从基线至约31个月;⑦用欧洲五维健康量表(Euro Qol 5-Dimension 5 Level,EQ-5D-5L)评价受试者从基线起健康状态的变化,时限从基线至研究结束,约31个月;⑧用欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30) v3.0版测定受试者从基线起生活质量的变化,时限为从基线至研究结束,约31个月;⑨用乳腺癌患者生存质量量表(EORTC QLQ-C30、QLQ-BR23)测定乳腺癌患者从基线起生活质量的变化,时限为从基线至研究结束,约31个月;⑩药动学参数,考察阿贝西尼及其代谢物和NSAI的AUC和分布容积,时限从第一疗程首剂给药后至第4个疗程,约4个月[3,5-7]。
代号MONARCH-1,临床编号NCT02102490,是一项无对照、单一治疗组、开放标签、多中心Ⅱ期临床试验研究,纳入HR+,HER2-转移性乳腺癌患者132例。年龄36~89岁,中位年龄58岁,≥65岁42例(31.8%),按ECOG行为状态评分标准,0级73例(55.3%),1级59例(44.7%)。在ET期间或其后疾病进展,癌症已向内脏转移的患者119例(90.2%)。其中,肝转移93例(70.5%)、肺转移31例(23.5%)、骨转移82例(62.1%);1处内脏转移19例(14.4%)、2处内脏转移46例(34.8%),≥3处内脏转移67例(50.8%)。转移的中位时间为27.6个月。已转移患者曾接受一组化疗药48例(36.4%)、接受2组化疗药为25例(18.9%),接受3组化疗药24例(18.2%)、≥4组化疗药18例(13.6%)。化疗方案含有紫杉烷(taxane)91例(68.9%),含卡培他滨73例(55.3%)。治疗转移性疾病其他药物,如依维莫司37例(28.0%)和在研药物16例(12.1%)。所有患者口服阿贝西尼200 mg,bid,28 d为1个疗程,直至疾病进展或出现不可承受的不良反应。治疗结果按实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1版,由研究者和独立审评组分别评估。两组CR均为0,PR分别为19.7%,95%
代号MONARCH-2,临床编号NCT02107703,是一项全球性、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验,HR+,HER2-晚期乳腺癌患者,在接受新辅助或辅助ET≤12个月结束后或正在接受一线ET时,患者疾病已进展或乳腺已转移。试验招募患者855例,经筛查,将符合临床试验条件患者669例按2:1随机接受阿贝西尼或安慰药150 mg,bid,一个疗程28 d,两组均在第1疗程第1天和第15天,肌内注射氟维司群500 mg ,其后,每个疗程的第1天再注射一剂。阿贝西尼联用氟维司群治疗组(
代号MONARCH-2,临床编号NCT02246621,是一项跨国多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验,对绝经后妇女罹患HR+,HER-2-晚期乳腺癌,已局部复发无法手术切除或放射治疗转移性疾病患者,给予阿贝西尼或安慰药及按医生的选择加服NSAI阿那曲唑(anastrozole)或来曲唑(letrozole),比较两者的疗效。临床试验招募患者579例,经筛查后将符合试验条件493例患者按2:1比例随机接受阿贝西尼或安慰药,口服150 mg,bid。两组均加服阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg,一天一次,28 d为一个疗程。患者的基线特征:阿贝西尼加服NSAI治疗组(
参与临床试验的治疗组(
阿贝西尼联用氟维司群治疗组(
阿贝西尼联合NSAI抑制药治疗组(
6.3.1 不良反应调整剂量 ①与氟维司群联用,首次减少剂量为口服阿贝西尼100 mg,bid;第2次减少剂量为口服阿贝西尼50 mg,bid;不宜再次减少第3次剂量;②单服阿贝西尼,首次减少剂量为150 mg,bid;第2次减少剂量为口服阿贝西尼100 mg,bid;第3次减少剂量为口服阿贝西尼50 mg,bid[2,3]。
6.3.2 血液学不良反应调整剂量与处置办法 作为临床适应证,在服阿贝西尼之前,最初2个月,每2周检测1次全血细胞计数,此后2个月,每个月监测1次。按照不良事件常用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0版,血液毒性为1级或2级,无需调整剂量;血液毒性为3级,暂停服药,直至缓解至≤2级,按原剂量继续服药;血液毒性为4或3级复发,停止服药,直至缓解至≤2级,用低一级剂量恢复服药。若需要输注血细胞生长因子,在末次输生长因子后及血液毒性缓解至≤2级前,暂停服阿贝西尼至少48 h,用低一级剂量恢复服药。若已用生长因子缓解毒性,按当前治疗指导原则使用生长因子[2,3]。
6.3.3 腹泻不良反应调整剂量与处置办法 首次出现便溏时,应开始服抗腹泻药,并增加口服液体摄取量。腹泻为1级,无需调整剂量;腹泻为2级,若在24 h内缓解至≤1级,暂停服药直至完全缓解,无需减少剂量;采取最大支持性措施,恢复同级剂量后,腹泻2级仍持续或复发,停止服药直至恢复至≤1级,用下一级剂量恢复服药;腹泻为3或4级需住院治疗,停止服药直至恢复至≤1级,用下一级剂量恢复服药[2,3]。
6.3.4 肝脏不良反应调整剂量与处置办法 作为临床适应证,在服阿贝西尼之前,最初2个月,每2周检测ALT,AST和血清胆红素1次,此后2个月,每个月监测1次。按CTCAE4.0版标准,ALT和AST 1级为>1.0~3.0倍正常值上限(upper limit of normal value,ULN),2级为>3.0~5.0倍ULN,且总胆红素<2.0倍ULN,无需调整剂量;ALT和AST3级为>5.0~20.0倍ULN,且总胆红素<2.0倍ULN或持续处于2级或2级复发,暂停服药,直至恢复至1级,用下一级剂量恢复服药;AST和(或)ALT>3倍ULN,总胆红素>2倍ULN,缺乏胆汁淤积,终止服药;ALT和AST 4级,为>20倍ULN,终止服药[2,3]。
6.3.5 其他不良反应调整剂量与处置办法 发生除腹泻、血液和肝脏之外的CTCAE4.0版标准其他1级或2级不良反应无需调整剂量;用最大支持措施,在7 d内不能使不良反应恢复至基线或1级,仍维持2级或2级复发,暂停服药,直至不良反应缓解至基线或1级,用下一级剂量恢复服药;不良反应为3或4级,暂停服药,直至缓解至基线或1级,用下一级剂量恢复服药[2,3]。
代号为MONARCH-2的临床试验,接受阿贝西尼联用氟维司群治疗,86%患者出现腹泻;代号为MONARCH-1的临床试验,单服阿贝西尼治疗,90%患者出现腹泻,其中,MONARCH-2试验有13%患者,MONARCH-1试验有20%患者出现腹泻伴随脱水和感染。MONARCH-2试验,阿贝西尼服药后第1个月腹泻发生率最高。首次出现腹泻中位时间为6 d,2级和3级腹泻的中位时间分别为9和6 d。22%腹泻患者需减少一剂和减小剂量。MONARCH-1试验患者腹泻发作和缓解时间与MONARCH-2试验相似。患者出现便溏体征的第一个征兆时,应立即给予抗腹泻药洛哌丁胺(loperamide)治疗,增加口服补液,并进一步给予指导和适时随访。3或4级腹泻或需要住院,应停服阿贝西尼直至腹泻缓解至≤1级,再用低一级剂量治疗[2-3,5-7]。
MONARCH-2试验接受阿贝西尼加服氟维司群治疗,46%患者发生中性粒细胞减少症,MONARCH-1试验单服阿贝西尼治疗也有37%患者发生中性粒细胞减少症。MONARCH-2试验有32%患者,MONARCH-1试验有27%患者出现嗜中性粒细胞计数减少≥3级。MONARCH-2和MONARCH-1两项试验,发生>3级中性粒细胞减少症中位时间分别为29和15 d。开始服阿贝西尼前应检测全血细胞计数,并在治疗开始2个月内每2周一次,其后2个月每个月一次。患者若出现3或4级中性粒细胞减少症,应建议暂停服药、减小剂量或延缓疗程。MONARCH-2和MONARCH-1试验曾报道有1%患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症。MONARCH-2试验有2例因嗜中性粒细胞计数减少死于败血症[2-3.5-7]。
根据动物研究表明,妊娠妇女服阿贝西尼可能危害胎儿,建议有生殖潜能女性在开始治疗前进行妊娠测试,治疗期间和服末次剂量后至少3周采取有效避孕措施;而动物试验发现,阿贝西尼对有生殖潜能男性可能损伤生育力,应慎用。
美国FDA授予治疗转移性乳腺癌新药甲磺酸阿贝西尼Verzenio®排他性保护期至2022年9月28日期满,礼来公司申请品种专利US7855211已获授权,专利期至2029年12月15日期满,相应中国专利CN102264725也已授权,专利期至2029年12月15日期满。美国礼来亚洲公司上海代表处分别于2016年10月18日和2017年8月4日在原国家食品药品监督管理总局创办的《药物临床试验登记与信息公示平台》登记开展2项临床试验研究,登记号为CTR20160365,患者总数450例,其中,360例为中国人,开展HR+,HER2-的乳腺癌绝经后女性比较NSAI联用LY2835219 /安慰药及比较氟维司群联用LY2835219/Placebo的Ⅲ期研究;登记号为CTR20160661,国内24例参与,开展Abemaciclib治疗中国晚期和/或转移性癌症患者的I期研究。笔者尚未查阅到国内制药企业是否开展仿制阿贝西尼的信息,但有数家药企申请近10份阿贝西尼及其中间体和带氘放射标记衍生物制备工艺的专利,均在实审中。
The authors have declared that no competing interests exist.