例1,男,年龄46岁,体质量76 kg,无肝炎接触史。2年前因“上腹部不适伴皮肤黄染1年余”于当地医院检查,诊断为原发性胆汁性肝硬化,给予熊去氧胆酸胶囊250 mg,每天3次,期间化验肝功能未见好转,此次入院时检查丙氨酸氨基转移酶(ALT) 63 U·L^-1,直接胆红素(D-BiL) 111 μmol·L^-1,谷氨酰转肽酶(glutamyltranspetidase,GGT)104 U·L^-1,随医师查房时发现患者皮肤黄染严重。

药学查房发现患者近1年来时常头痛,自行每周服用3~4次去痛片(每次2片),阿司匹林服药史,由于听闻阿司匹林可致胃肠道溃疡,自行加用铝碳酸镁片,每次2片,每天4次,每日睡前服用碳酸钙D₃片。患者服药“一把吞下”。临床药师核实情况后分析,熊去氧胆酸胶囊与铝结合可能影响熊去氧胆酸的吸收及摄取,导致原发性胆汁性肝硬化治疗效果不佳。根据我国《原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗共识(2015)》推荐熊去氧胆酸13~15 mg·kg^-1· d - 1 [ 1 ] 。熊去氧胆酸胶囊250 mg,每天3次剂量不足,建议调整每天4次,医师采纳。临床药师从以下几方面对患者进行用药教育:①应早日明确头痛的原因,并对症治疗,切不可盲目用药耽误病情;②去痛片长期使用对肝、肾功能及血液系统均可造成影响,不可随意用药;碳酸钙D₃片为药品,服用时应遵医嘱;③铝碳酸镁片为胃黏膜保护药,饭后1~2 h,咀嚼服用;④铝碳酸镁片、碳酸钙D₃片与熊去氧胆酸胶囊同时服用会影响药物吸收,应间隔2 h以上服用。⑤任何药物之间都可能会有药物相互作用,在医师或药师询问用药史时都应详细交代以供参考。同时临床药师加强药学监护,患者调整用药剂量后未出现腹泻等胃肠道不适,治疗5 d后复查,ALT 48 U·L^-1,D-BiL 87.6 μmol·L^-1,GGT 92 U·L^-1,带药出院。

临床药师由于对药学知识的掌握更加全面,易于从问诊中发现其他容易被医师忽视的诸如药物相互作用影响药物治疗的问题。

例2,女,年龄56岁,因“乙肝肝硬化失代偿期合并肺部感染”收入我院,治疗后发现患者存在肺部真菌感染,遂加用伏立康唑。第2天患者出现手部轻度震颤,未留意。第3天患者手部震颤加重,且出现烦躁,医师查体为扑翼样震颤阳性,考虑为肝性脑病。但临床药师发现患者将手随意放于身体两旁亦可出现震颤,询问患者有无视觉异常时,患者诉夜间感觉床旁有人影晃动,临床药师考虑为伏立康唑导致不良反应,建议监测伏立康唑血药浓度。检验结果提示伏立康唑血药浓度偏高,遂减量。调整剂量第3天患者诉未再感觉床旁有人影晃动但手抖症状无明显好转,监测得伏立康唑血药浓度下降不明显,临床药师告知医师伏立康唑可能存在体内蓄积,清除较慢,目前可继续原治疗方案观察。又经过3 d,患者手抖症状明显好转,测得伏立康唑血药浓度已接近正常上限。

血药浓度监测是以药动学原理为指导,分析测定药物在血液中的浓度,用以评价疗效或确定给药方案的一种方法,尤其对于肝功能不全等特殊患者,是其实现个体化给药的有力保障。由于药师更加熟悉药物常见的不良反应,能通过患者症状分析其可能的原因,并对患者进行血药浓度监测,正确解读检测结果,协助医师为患者制定个体化的给药方案。

例3,女,年龄31岁,因皮肤瘙痒两年,加重2个月入院。入院后肝脏穿刺提示:原发性胆汁性肝硬化,Ⅱ期;不排除重叠自身免疫性肝炎,病变程度相当于G2S2,同时患者总胆固醇(TC)10.55 mmol·L^-1、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)7.34 mmol·L^-1、三酰甘油(TG)2.62 mmol·L^-1、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.76 mmol·L^-1,考虑高胆固醇血症,预给予他汀类药物降低胆固醇^[2]。药师经过查阅资料发现,目前临床常用的他汀类药物按代谢途径分,①主要经肝脏代谢:阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀经肝脏细胞色素P₄₅₀(CYP)3A4酶代谢,氟伐他汀经CYP2C9代谢,而普伐他汀不经肝脏CYP酶代谢;②多数不经肝脏代谢:瑞舒伐他汀和匹伐他汀约90%不通过肝脏代谢,约10%通过肝脏CYP2C9代谢^[3]。从降低LDL-C的强度分析,就目前的资料显示,除匹伐他汀在临床应用较少以外,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降LDL-C作用最显著^[4],故推荐对该患者使用瑞舒伐他汀降胆固醇治疗。同时监测患者肝功能,住院治疗期间肝功能未出现明显波动。

通过该病例,临床药师通过比较同类药物药动学差异及作用效果,为患者选择最佳治疗方案,避免患者因使用其他经肝脏代谢的他汀类药物而加重肝脏负担,另外也有报道他汀类药物也会导致肝损伤,对于肝功能不全的患者更应避免使用可能加重肝脏损伤的药物。

例4,男,年龄43岁,无肝炎接触史。因纳差、反复发热入院,入院诊断为肝硬化失代偿期,肺部感染。CT提示双肺感染,痰培养显示烟曲霉菌感染,遂给予伏立康唑抗真菌治疗。患者诉夜间睡眠不好,医师给予地西泮镇静催眠。联合用药第2天,患者出现嗜睡,生命体征平稳,血氨正常,给予氟马西尼后患者出现暂时的清醒。临床药师通过查阅病例发现医嘱给予伏立康唑0.2 g,q12h,且患者Child-pugh评分9分。临床药师分析其可能原因为:伏立康唑为CYP3A4抑制药,而地西泮为CYP3A4底物,两药联合使用会导致地西泮血药浓度升高而使患者出现嗜睡,氟马西尼作为苯二氮 类药物的特殊解毒剂,也能验证患者是由于地西泮过量而导致的嗜睡。另外患者肝功能不全,伏立康唑没有减量使用,也是地西泮血药浓度升高的原因之一。临床药师提醒医师,肝功能不全患者使用伏立康唑维持剂量应减半,同时使用与伏立康唑有相互作用的药物时也应注意剂量的调整。

肝功能不全患者对药物的清除能力下降,很多经肝脏清除的药物都会出现在体内的蓄积,应注意及时调整剂量。而肝病患者往往用药较多,医师很难顾及各药物之间的相互作用。临床药师在医嘱审核时,应注意及时进行医嘱调整,根据药学专业知识,分析患者用药可能存在的不良反应,告知医师医嘱中存在具有相互作用的药物,并提醒医师采取相应措施,防止不良反应的发生。

肝病患者往往用药较多,且许多药物需终身用药,如抗乙肝病毒药物核苷(酸)类似物,一般延长治疗时间会减少病情的复发,为避免患者病情出现反复,通常需反复跟患者强调用药的重要性及随意停药的风险,尤其对于肝硬化的患者,更是强调需终生用药^[5]。但核苷(酸)类似物长期使用又有耐药的风险,因此对于此类患者需加强用药教育,告知患者随访必要性及复查时间,以评估药物治疗的有效性,尽早发现有无耐药的发生。

肝病辅助用药种类较多,我国《肝脏炎症及其防治专家共识》将抗炎保肝药物分为抗炎类药物如甘草酸类制剂,肝细胞膜修复保护剂如多烯磷脂酰胆碱,解毒类药物如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁,抗氧化类药物如水飞蓟素类和双环醇,利胆类药物如S-腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸等。这些药物的药理作用存在差异,应结合患者肝脏炎症的特点和不同药物的特点进行适当选择。但不宜同时使用较多的保肝药物以免加重肝脏负担,也容易引起药物之间的相互作用。专家共识推荐通常选用1或2种抗炎保肝药物,一般不超过3种^[6]。

临床药师通过专项处方点评,严格控制肝病辅助用药的种类,尤其是对于同时使用相同药理作用药物的病例实施点评,并提交合理用药点评会议进行专家讨论,并将最终点评结果上报医疗科处理。目前我院肝病辅助用药的使用已基本合理,住院患者“大处方”的现象已很少发生,切实减轻患者就医负担,为今后医保单品种付费提供保障。

临床药师宣传合理用药的同时,还要耐心解答护士关于药品配置与储存,是否需要避光输注,输液速度及可能出现不良反应的处理等方面的问题。临床药师将常见的问题整理成资料,通过药学部网站、医院药讯、合理用药讲座等方式告知全院医师和护士,并通过医疗科和护理部加强管理,使全院所有科室减少用药盲点,确保患者用药的安全性和有效性。