华法林是一种合成的香豆素类口服抗凝药,通过在体内竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝血作用^[1]。但华法林有效剂量的个体差异极大,易受到很多食物及药物的影响,处理不好会导致栓塞或出血,严重时可危及生命,定期监测凝血酶原国际标准化比值(INR)并及时调整剂量很重要^[2]。笔者对1例服用华法林后INR异常升高,牙龈出血及血尿的心房颤动(以下简称房颤)病例进行分析,并报告其不良反应发生的原因及处理措施。

患者,女,66岁,体质量56 kg,体质量指数(BMI) 21.3 kg·(m²)^-1。因心累、气促1个月,牙龈出血2 d,血尿1 d,于2016年12月3日入院。住院诊断为“高血压病2级、房颤、左房长大、心功Ⅱ级”,经治疗后好转出院,出院带药:盐酸曲美他嗪20 mg,po,tid,琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg,po,qd,盐酸地尔硫30 mg,po,tid,缬沙坦氢氯噻嗪80 mg,po,qd,华法林3.125 mg,po,qd。出院1个月未正规复查凝血功能。住院前2 d出现牙龈出血,1 d前尿血,无呕血、黑便,无淤点、淤斑。入院体检:体温36.4 ℃,脉搏86次·min^-1,呼吸20 次·min^-1,血压137/91 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。实验室检查,尿液分析:隐血+,红细胞36个·μL^-1。大便检查:隐血阴性。红细胞:未见。凝血:凝血酶原时间(prothrombin time,PT)150.6 S,INR 12.83。血常规:白细胞计数(WBC)5.18×10⁹·L^-1,中性粒细胞百分比(NE%)56%。肝肾功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)25 U·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)23 U·L^-1。尿素 3.61 mmol·L^-1,肌酐67.5 μmol·L^-1。心电图示房颤。

患者出血发生在服用华法林后,存在时间相关性,临床考虑为华法林过量所致。马上停用华法林,肌内注射维生素K₁注射液5 mg,静脉输注新鲜冰冻血浆。考虑到患者长期服用多种药物损伤胃黏膜,加之华法林干扰凝血过程,增加了消化道出血的风险,临床药师建议加用PPI制剂,医生采纳意见,加用雷贝拉唑肠溶胶囊预防消化道出血。住院第3天后,患者未再出现牙龈出血及血尿,复查凝血功能,PT 14.2 s,INR 1.22。尿液分析:隐血(-)。

根据《欧洲心脏病协会房颤处理指南(2010年版)》,推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统评估患者血栓风险,该患者年龄>65岁(1分),高血压(1分),心力衰竭(1分),女性(1分),总评分为4分,应当长期服用抗凝药进行抗凝治疗。根据 HAS-BLED出血风险评分,该患者>65岁(1分),高血压(1分),有出血史(1分),总分3分,属于出血高危患者^[3]。

对于服用华法林后INR不稳定、血栓及出血风险较高的患者,可以考虑服用新型的口服抗凝药(NOAC),主要包括因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和因子Ⅱa抑制剂(达比加群酯)。NOAC剂量固定、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用少、颅内出血并发症少。但是,NOAC也存在一些不足,如无常用方法评估抗凝强度、无特异性拮抗剂、价格较高等,而且NOAC半衰期较短,需要一天多次服药,漏服后抗凝作用很快消失,对患者的依从性要求更高^[4]。

医生和药师就可选的抗凝方案与患者进行了沟通,患者决定继续使用华法林。为避免再次出血的风险,同时考虑到盐酸地尔硫䓬具有负性肌力作用,不适用于心功能不全的患者,长期应用会使心功能恶化,死亡风险增加^[5]。因此临床药师建议停用盐酸地尔硫䓬,患者服用华法林2.5 mg,po,qd,进行抗凝治疗。7 d后患者出院前复查凝血功能:PT 13.4 s,INR 2.12。

住院期间,临床药师对患者进行详细询问,确定自上次出院后未自行服用院外药品,出院带药当中考虑盐酸地尔硫䓬与华法林产生相互作用的可能性较大。

盐酸地尔硫䓬是一种抗心律失常药,可有效控制房颤患者的快速心室率,改善患者症状^[6]。在《华法林抗凝治疗的中国专家共识》里面,地尔硫䓬被认为是高度可能增强华法林抗凝效果的药物。经过查阅相关文献,临床药师认为发生这一现象的机制与细胞色素P₄₅₀3A4 (CYP3A4)有关。华法林是由两种不同活性的消旋异构体R型和S型异构体组成的混合物,S异构体主要通过CYP2C9代谢,R异构体主要由CYP3A4和CYP1A2代谢^[3]。患者住院期间肝功能正常,由肝功能异常引起代谢酶合成障碍的可能性很小,提示华法林的不良反应可能性大。地尔硫䓬是CYP3A4代谢的底物,与同样需要经CYP3A4代谢的其他底物存在竞争关系,同时地尔硫䓬还是CYP3A4抑制剂,能够使经CYP3A4代谢的药物血药浓度增加,毒性增强^[6]。当地尔硫䓬与华法林同时服用的时候,一方面两药共同竞争CYP3A4,另一方面地尔硫䓬通过抑制CYP3A4的活性,使华法林代谢减慢,半衰期延长,血药浓度增加,最终增强了抗凝作用,使患者INR值异常升高而引起出血^[7,8]。关于药物与华法林相互作用而引起不良反应的报道很多,钱皎等^[9]报道胺碘酮通过抑制CYP2C9和CYP1A2的活性,抑制华法林S异构体的转化,减慢华法林在体内的代谢,从而增强其抗凝效果。都丽萍等^[10]报道头孢哌酮舒巴坦通过抑制肠道菌群,减少维生素K的生成,增强华法林抗凝效果。笔者以“地尔硫䓬”“华法林”“出血”等作为关键词在中国知网、维普等数据库检索2003—2017年文献,并未见到相关报道。年龄是影响华法林所致出血的独立危险因素,老年人的肝脏代谢与肾脏排泄能力较差,对华法林清除率较低,敏感性增高,更易发生出血等并发症^[11]。研究发现,65岁以上老年患者出血发生率高达14.3%^[12]。本例患者66岁,属于出血高危人群,应密切监测PT和INR。本患者上次住院期间用药教育不详,导致患者缺乏对华法林药理作用的足够了解,不知定期复查凝血功能,1个月未测INR,未调整药物剂量,最终导致出血。告知华法林治疗的安全性、有效性受很多因素影响。

另外,饮食中摄入的维生素K是影响华法林抗凝效果的主要影响因素之一,葡萄柚、芒果、鱼油、大蒜等被认为可能使华法林抗凝效果增强。经过询问,患者近期并未大量进食此类食物。临床药师告知患者应保持饮食结构的均衡,不要盲目多食或禁食某种食物。同时,使用华法林进行抗凝治疗时,临床药师应注意药物之间可能存在的相互作用,联用对华法林抗凝作用影响较大的药物时,应密切监测凝血功能并协助医生及时调整华法林的剂量,同时指导患者及家属做好自我监护工作,减少华法林相关不良反应的发生。