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医药导报
医药导报, 2018, 37(8): 939-942
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2018.08.003
川芎嗪逆转庆大霉素所致豚鼠耳肾氧化应激反应*
Reversal Effect of Tetramethylpyrazine on Gentamicin-induced Oxidative Stress of Ear and Kidney in Guinea Pigs
王佳, 朱鹏霞, 林松柳, 药阳洋, 倪月秋
沈阳医学院基础医学院,沈阳 110034
WANG Jia,, ZHU Pengxia, LIN Songliu, YAO Yangyang, NI Yueqiu,
Institute of Basic Medicine, Shenyang Medical College, Shenyang 110034, China

作者简介 王佳(1995-),女,辽宁凌源人,学士,研究方向:临床医学。电话:0421-6546521,E-mail:1243844849@qq.com。

通信作者 倪月秋(1963-),女,辽宁沈阳人,教授,博士,研究方向:药物中毒性耳聋作用机制。电话:024-62215682,E-mail:niyueqiu@163.com。
基金资助: 国家自然科学基金资助项目(30672739; 81273809)
中图分类号: R285.5;R978.12     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2018)08-0939-04
摘要:

目的 研究川芎嗪(TMP)对庆大霉素(GM)耳肾中毒豚鼠听觉脑干诱发电位(ABR)阈值和耳肾组织氧化应激指标的影响。方法 选用40只健康白色红目豚鼠,随机分为4组:0.9%氯化钠溶液(NS)组、GM组、TMP组、GM联合TMP混合(GM+TMP)组。4组均连续用药10 d。在给药前和给药10 d后分别检测ABR阈值,停药处死后对4组豚鼠耳蜗、肾组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性进行检测。结果 4组用药前ABR阈值差异无统计学意义。给药10 d后,GM组ABR阈值较给药前发生显著变化(t=2.56,P<0.05),并明显高于对照组(t=3.86,P<0.05);GM+TMP组ABR阈值虽然在停药后也有所增高,但较GM组明显降低(t=2.78,P<0.05)。给药10 d后,豚鼠肾组织中SOD和GSH-PX活性、MDA含量逆转程度与耳蜗比较差异有统计学意义 (t=2.45,P<0.05)。结论 TMP通过减少体内活性氧、自由基产生而逆转耳肾氧化应激反应,降低耳肾毒性,并且对肾毒性的逆转作用强于对耳毒性的逆转作用。
关键词: 川芎嗪 ; 庆大霉素 ; 耳毒性 ; 肾毒性 ; 听觉脑干诱发电位

Abstract:

Objective To study the effects of tetramethylpyrazine (TMP) on ABR threshold and oxidative stress in gentamicin (GM)-induced toxicosis of ear and kidney in guinea pig. Methods Forty healthy white guinea pigs were randomly divided into four groups: 0.9% sodium chloride solution (NS) group, gentamicin (GM) group, tetramethylpyrazine (TMP) group, gentamicin and tetramethylpyrazine (GM +TMP) group. Each group was given TMP for continuous 10 days. The levels of superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA) and glutathione peroxidase (GSH-PX) were measured in the cochlea and kidney of guinea pigs before and 10 days after dosing. Results There was no significant difference in ABR threshold between each group before administration. After 10 days of administration, the ABR threshold of GM group was significantly changed (t=2.56, P<0.05). The ABR threshold of GM+TMP group was significantly lower than that of GM group (t=3.86, P<0.05). The activity of GSH-PX decreased significantly (t=2.78, P<0.05). The activity of SOD, MDA and GSH-PX in renal tissue of guinea pigs were significantly different from those in cochlea (t=2.45, P<0.05). Conclusion TMP reverses the oxidative stress response by decreasing the production of reactive oxygen species, free radicals and, and reduces the toxicity in the ear and kidney. The reversing effect is stronger on renal toxicity than on ear toxicity.
Key words: Tetramethylpyrazine ; Gentamicin ; Ototoxicity ; Nephrotoxicity ; Auditory brainstem evoked potential

庆大霉素(gentamicin,GM)是一种临床效果好、抗菌谱广、价格低廉且应用广泛的抗生素,但在临床应用过程中出现严重的耳肾毒性严格限制了其应用[1]。本研究以GM腹腔注射的方法致豚鼠耳肾损伤,并进行川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)干预,在给药前后分别进行听觉脑干诱发电位(auditory brainstem response,ABR)阈值测试,结合豚鼠耳蜗和肾中氧化应激状态指标超氧化物岐化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力的检测,来观察TMP对GM致耳肾氧化应激反应的影响,探讨TMP的干预作用机制,为临床GM引起的耳肾损伤的防治奠定理论基础。

1 材料与方法
1.1 动物

选取耳廓反射正常的健康白色红目豚鼠40只(沈阳医学院动物实验室提供),体质量200~250 g,雌雄不拘。豚鼠购入后,适应性饲养1周。饲养期间,室温(22±2) ℃,相对湿度39%~42%。12 h昼夜节律,自由饮水,常规颗粒饲料喂养,隔天更换1次垫料。实验设计及设施过程中严格遵循动物实验原则3R原则。

1.2 药品与试剂

0.9%氯化钠溶液(辰欣药业股份有限公司生产,批号:2016051301)、硫酸庆大霉素注射液(新乡东升制药有限公司生产,批号:2016030601)、TMP注射液[上海现代哈森(商丘)药业有限公司生产,批号:2016032101]。SOD(批号:20160822)、谷胱甘肽试剂盒(批号:20160717)、MDA试剂盒(批号:20160530)购自南京建成生物技术研究所。

1.3 仪器

紫外-可见分光光度计(上海美谱达有限公司,型号:UV-1600),脑干诱发电位仪(美国智听公司,型号:SmartEP),酶标仪(北京中西远大科技有限责任公司,型号:JLJ-330467)。

1.4 动物分组、模型制备、给药方法

采用文献[2]的方法进行分组。将40只豚鼠随机分为4组:0.9%氯化钠溶液(NS)组、GM组、TMP组,GM联合TMP(GM+TMP)组,每组10只。NS组:每天腹腔注射0.9%氯化钠溶液2.5 mL·kg-1;GM组每天腹腔注射硫酸GM 100 mg·kg-1;TMP组每天右侧腹腔注射TMP注射液100 mg·kg-1,GM+TMP组每天左侧腹腔注射硫酸GM100 mg·kg-1,右侧腹腔每天注射TMP注射液。4组均连续用药10 d。4组动物混合饲养,每天测量体质量调整药量。

1.5 ABR及肾、耳蜗SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性的检测

在用药前和给药10 d后,对4组豚鼠进行ABR检测。操作在隔音屏蔽室进行。首先将豚鼠用1%戊巴比妥钠(40 mg·kg-1)腹腔注射麻醉,然后将记录电极置于颅顶正中,参考电极和接地电极分别置于给声耳及对侧耳后的乳突部皮下,耳机放置在距外耳道0.5 cm处。采用ABR系统,刺激信号设定为短声,刺激持续时间设定为0.2 ms,刺激频率为10 Hz。叠加200次,观察时程为20 ms,测试强度为80 dBnHL开始,按10 dBnHL递减,接近阈值后按5 dBnHL逐档递减,听阈判定以刚出现ABR的P3波为准。末次给药后,听力检测完毕,迅速处死,取耳蜗及剖腹取出双肾,分别进行耳蜗组织SOD和MDA检测。SOD检测,按试剂盒要求处理耳肾标本和试剂的配制,并进行检测,最后按计算公式计算得出SOD活性值;MDA检测按试剂盒要求操作后,经水浴、离心等操作后,用紫外-可见分光光度仪测定A值后计算MDA含量;GSH-PX检测经离心、显色反应等反应之后测出GSH-PX活性;蛋白含量检测经紫外-可见分光光度仪测出A值,测出蛋白浓度。

1.6 统计学方法

采用SPPS13.0版统计软件分析,ABR反应阈、SOD、MDA、GSH-PX、蛋白均采用均数±标准差( x ¯ ±s)表示,组间比较采用单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 ABR检测结果

见表1。

表1 4组豚鼠用药前后的ABR阈值的比较
Tab.1 ABR threshold of four groups of guinea pigs before and after treatment dBnHL,x¯±s,n=10
组别 ABR阈值
用药前 用药后
NS组 6.40±3.48 6.15±3.14
GM组 7.25±3.80 13.25±8.93*1
TMP组 7.14±2.59 7.07±1.48*2
GM+TMP组 6.34±3.12 7.19±4.61*2

Compared with NS group,*1P<0.05;compared with GM group,*2P<0.05

与NS组比较,*1P<0.05;与GM组比较,*2P<0.05

表1 4组豚鼠用药前后的ABR阈值的比较

Tab.1 ABR threshold of four groups of guinea pigs before and after treatment dBnHL,x¯±s,n=10

2.2 耳蜗和肾SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性检测结果

见表2,3。

表2 4组豚鼠肾中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性的比较
Tab.2 Comparison of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in kidneys among four groups of guinea pigs x¯±s,n=10
组别 氧化应激状态指标
SOD活性/
(U·mg-1)		 MDA含量/
(nmol·mg-1)		 GSH-PX活性/
(U·mg-1)		 蛋白含量/
(g·L-1)
NS组 156.31±3.97 7.43±0.17 198.93±0.37 3.69±0.15
GM组 63.32±4.32*1 12.76±0.67*1 151.43±0.26*1 36.56±0.21*1
TMP组 151.23±2.27 7.14±0.18 196.35±0.65 23.34±0.31
GM+TMP组 143.21±3.36*2 9.64±0.37*2 167.26±0.39*2 19.24±0.54*2

Compared with NS group,*1P<0.05;compared with GM group,*2P<0.05

与NS组比较,*1P<0.05;与GM组比较,*2P<0.05

表2 4组豚鼠肾中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性的比较

Tab.2 Comparison of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in kidneys among four groups of guinea pigs x¯±s,n=10

表3 4组豚鼠耳蜗中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性的比较
Tab.3 Comparison of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in cochleas among four groups of guinea pigs x¯±s,n=10
组别 氧化应激状态指标
SOD活性/
(U·mg-1)		 MDA含量/
(nmol·mg-1)		 GSH-PX活性/
(U·mg-1)		 蛋白含量/
(g·L-1)
NS组 149.00±4.76 7.34±0.76 103.63±0.37 4.25±0.16
GM组 75.00±3.21*1 10.23±0.56*1 89.43±0.26*1 37.25±0.13*1
TMP组 140.00±2.11 7.23±0.67 108.35±0.65 24.13±0.16
GM+TMP组 106.34±2.34*2 8.47±0.34*2 97.26±0.39*2 14.32±0.32*2

Compared with NS group,*1P<0.05; compared with GM group,*2P<0.05

与NS组比较, *1P<0.05;与GM组比较, *2P<0.05

表3 4组豚鼠耳蜗中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性的比较

Tab.3 Comparison of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in cochleas among four groups of guinea pigs x¯±s,n=10

2.3 耳蜗和肾组织SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性逆转检测结果

见表4。

表4 2组豚鼠肾和耳蜗中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性逆转程度比较
Tab.4 Comparison of the reversion of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in kidneys and cochleas between two groups of guinea pigs x¯±s,n=10
组别 SOD活性/(U·mg-1) MDA含量/(nmol·mg-1) GSH-PX活性/(U·mg-1)
肾 耳蜗 肾 耳蜗 肾 耳蜗
GM组 63.32±4.32 75.00±3.21 12.76±0.67 10.23±0.56 151.43±0.26 89.43±0.26
TMP+GM组 143.21±3.36 106.34±2.34 9.64±0.37 8.47±0.34 167.26±0.39 97.26±0.39
逆转/% 55.9*1 29.2 24.5*1 21.5 10.4*1 8.9

Compared with cochlea,*1P<0.05; change of SOD activity, MDA content, GSH-PX activity in the kidney and cochlea =(the difference value of GM group plus GM+TMP group) /GM group

与耳蜗比较,*1P<0.05;肾、耳蜗中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性改变程度=GM组与GM+TMP组的差值/GM组

表4 2组豚鼠肾和耳蜗中SOD活性、MDA含量、GSH-PX活性逆转程度比较

Tab.4 Comparison of the reversion of SOD activity and the content of MDA and GSH-PX in kidneys and cochleas between two groups of guinea pigs x¯±s,n=10

3 讨论

氧化应激是体内自由基蓄积产生的一种负面作用,常被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素[3]。氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics,AGs)作为常用的临床抗菌药物,在有效抗菌的同时也会给机体造成明显的耳肾毒性。近来研究资料表明,氨基苷类抗生素引起的肾毒性,主要表现为肾小管上皮细胞变性和坏死脱落,伴有细胞内钙离子的增加,钙离子内流参与细胞损伤[4]。它的耳毒性主要是因其与铁离子螯合形成复合物诱发自由的产生,并使体内的防御系统功能下降,当超过体内的防御系统的清除能力时,则可造成听觉器官mtDNA的损伤,导致mtDNA突变、内耳毛细胞的损伤,产生耳毒性,此时机体则处于氧化应激状态。因此可以说氧化应激是DNA损伤的主要原因之一[5]。SOD是清除超氧阴离子(O2-)的过氧化酶,MDA是脂质过氧化物指标之一,GSH-PX是催化过氧化氢的酶,三者均能良好反映机体内氧化应激状态。本研究中在给药10 d后,GM组ABR阈值明显高于NS(P<0.05),且GM组豚鼠耳蜗、肾组织中SOD活性明显下降(P<0.05),MDA含量明显升高 (P<0.05),GSH-PX活性明显下降(P<0.05),表明机体处于氧化应激状态。GM主要通过促进氧自由基的产生,导致mtDNA突变,体现为SOD活性降低、MDA含量增加以及GSH-PX活性下降,使耳蜗毛细胞和肾脏组织损伤,产生耳肾毒性。

TMP的化学结构为四甲基吡嗪,是从植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体,具有扩张血管、增加冠脉血流和肾血流量的作用[6],也具有清除自由基和抗脂质过氧化损伤的作用[7,8],因而临床上TMP被广泛的用于治疗心血管疾病[9]及消化系统、呼吸系统、免疫系统治疗。本研究中,在给药10 d后,GM+TMP组ABR阈值虽然在停药后也有所增高,但较GM组ABR阈值明显降低(P<0.05),且GM+TMP组豚鼠耳蜗、肾组织中SOD活性有所下降,MDA含量有所升高,GSH-PX活性有所下降,但与GM组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。最后,在比较TMP对耳肾毒性的逆转作用时,发现TMP对肾毒性的逆转作用强于对耳毒性的逆转作用。本研究团队前期研究表明,TMP可通过减少机体氧自由基的产生,提高SOD活性和GSH-PX活性及减少 MDA 的产生,拮抗GM的耳毒性[10]。TMP能够显著降低GM组豚鼠机体中MDA含量,而增强SOD和GSH-PX的活性。主要作用机制是TMP通过改善内耳血管纹的微循环状况[11],增加血氧的供应,改善听觉功能;TMP对氨基苷类抗生素——妥布霉素引起的肾毒性保护作用可能与能清除或抑制细胞内妥布霉素与细胞内线粒体作用产生的自由基,减少自由基对溶酶体和细胞膜的损伤有关[12]。

氨基苷类抗生素的排泄是通过肾小球滤过排出到体外,也就是说肾脏是氨基苷类抗生素排泄的唯一途径,因此药物最终在肾脏形成了高浓度积聚,故肾脏的损伤较耳的损伤严重[13]。氨基苷类抗生素透过血脑屏障进入脑脊液的速度比较慢且量比较少,一般在肌内注射后3 h脑脊液中药物浓度仅相当于血清药物浓度的十分之一。因此肾毒性早于耳毒性,严重的肾功能损伤可作为耳毒性发生的潜在信号[14]。药物在体内的消除越慢,对肾、耳损伤越大[15]。

TMP在脑中药物浓度较低,可能因为血脑屏障阻碍药物由血入脑[16]。研究表明:TMP在肝脏摄取率最高,其他依次为心脏、脾、脑、睾丸、肺、肾、肌肉、血浆;各组织TMP药物消除的速率依次为:脾、血浆、肌肉、肺、脑、肾、肝、睾丸及心脏[17]。而大多数氨基苷类抗生素在内耳淋巴液中都存在一个药物聚积现象,因此TMP逆转肾脏毒性作用强于逆转耳毒性。

综上所述,TMP通过减少体内活性氧、自由基产生而逆转耳肾氧化应激反应,降低耳肾毒性,并且对肾毒性的逆转作用强于对耳毒性的逆转作用。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] 沈晓丽,周静,王永华,等.川芎嗪对庆大霉素耳聋豚鼠SOD同工酶蛋白表达调控[J].中华耳科学杂志,2016,14(3):408-413.
目的 研究川芎嗪（tetraethylplyrazine,TMP）对庆大霉素（Gentamycin,GM）耳蜗毒性的抗氧化作用并探讨该机制与铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase,Cu/Zn SOD或SOD1）、锰超氧化物歧化酶（Mn-superox-ide dismutase,Mn SOD或SOD2）及细胞外超氧化物歧化酶（ECSOD或SOD3）蛋白表达的关系。方法 将60只听力正常成年豚鼠随机分为4组,即GM组、TMP组、GM＋TMP组、对照组。GM组（15只）肌注硫酸庆大霉素120mg·kg-1·d-1,连续12天;TMP组（15只）腹腔注射盐酸川芎嗪30mg·kg-1·d-1,连续12天;GM＋TMP组（15只）肌注硫酸庆大霉素120mg·kg-1·d-1及腹腔注射盐酸川芎嗪30mg·kg-1·d-1,连续12天;对照组（15只）腹腔注射与GM组等量的生理盐水2.5ml·kg-1·d-1,连续12天。每组豚鼠首次用药前及末次用药后第一天均行ABR检测。实验结束后将豚鼠断头处死并取耳蜗标本,免疫组化法对其细胞内SOD1、SOD2、SOD3蛋白表达进行定位研究。结果 用药后GM组听力阈值明显升高,与正常组、GM＋TMP组比较有明显差异（P〈0.01）,正常对照组与TMP组听力阈值用药前后相比无显著性差异（P〉0.05）。耳蜗螺旋神经节处模型组和拮抗组SOD1、SOD2、SOD3阳性蛋白表达无统计学差异（P〉0.05）,毛细胞处拮抗组SOD1、SOD2阳性蛋白表达较模型组明显（P〈0.05）,SOD3阳性蛋白表达无统计学差异（P〉0.05）。结论 庆大霉素具有耳毒性,可导致豚鼠耳蜗毛细胞损伤,川芎嗪可通过对毛细胞处SOD1、SOD2的蛋白表达调控机制来实现抗氧化防护作用。
DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.03.020      URL    
[本文引用:1]
[2] 杨政道,张继方,倪月秋.川芎嗪对庆大霉素耳中毒豚鼠耳蜗组织caspase-3的表达及ABR阈值的影响[J].沈阳医学院学报,2016,18(5):403-406.
目的:研究川芎嗪(TMP)对庆大霉素(GM)耳中毒豚鼠耳蜗组织caspase-3的表达以及ABR阈值的影响。方法:将健康白色红目豚鼠80只随机分为对照组、GM组、GM+TMP组和TMP组,各组均连续用药10 d,每日测量体重调整药量。在给药前和给药10 d后分别检测ABR阈值,停药处死后应用SABC免疫组化技术检测各组豚鼠耳蜗螺旋神经节、毛细胞以及血管纹caspase-3的表达。结果:(1)GM组耳蜗螺旋神经节细胞、血管纹处和毛细胞平均灰度值与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05);GM+TMP组耳蜗螺旋神经节细胞和毛细胞的平均灰度值与对照组比较差异无统计学意义(P0.05),而血管纹细胞的平均灰度值与对照组比较差异有统计学意义(P0.05);同时GM+TMP组耳蜗螺旋神经节、毛细胞、血管纹的平均灰度值与GM组比较差异均有统计学意义(P0.05)。(2)各组用药前ABR阈值差异无统计学意义(P0.05)。给药10 d后,GM组的ABR阈值明显高于对照组(P0.05);TMP+GM组ABR阈值较GM组明显降低(P0.05)。结论:TMP可能通过阻断庆大霉素耳中毒豚鼠耳蜗组织中caspase-3的表达从而参与阻止GM对耳蜗损伤的过程,实现对GM性耳聋的保护作用。
DOI:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.026      URL    
[本文引用:1]
[3] 塔依尔·吐尔松,买吾拉尼江·依孜布拉,努尔买买提·艾买提.神经退行性疾病的抗氧化研究进展[J].新疆医科大学学报,2017,40(6):725-729.
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是2种最常见的与年龄相关的神经退行性疾病,其特点是神经系统中选择性神经细胞退化。虽然一小部分AD和PD与遗传有关,其中许多基因已确定,但是绝大多数都是不知道原因的。神经退化的分子机制和这些疾病的发病机理仍然是一个难题。证据表明氧化应激作为AD和PD的突出特征,在神经元的死亡和神经细胞功能障碍的过程中,氧化应激的作用是不能忽视的。本文通过讨论氧化应激和AD和PD的发病机制的关系,来进一步解释氧化应激对神经退行性疾病的影响以及有关抗氧化研究的新进展。
DOI:10.3969/j.issn.1009-5551.2017.06.005      URL    
[本文引用:1]
[4] 皇甫冰,高继萍,杨霞,等.氧化应激与肾脏细胞凋亡[J].中国比较医学杂志,2015,25(2):54-60.
氧化应激产生的活性氧(ROS)与细胞凋亡存在密切的关系.ROS可通过激活线粒体、Bcl-2家族、NF-κB及MAPKS家族、Caspase家族等 途径引起细胞凋亡,细胞凋亡在肾脏疾病的发病过程中起着重要作用.本文就氧化应激在肾脏疾病发生发展中的作用及其诱导细胞凋亡的机制进行了综述.
DOI:10.3969.j.issn.1671.7856.2015.002.014      URL    
[本文引用:1]
[5] 温丽民,倪月秋.川芎嗪对药物耳毒性线粒体DNA缺失的影响[J].中国医疗前沿,2012,7(19):13-14.
目的研究川芎嗪(TMP)对庆 大霉素(GM)导致药物耳毒性豚鼠的线粒体DNA(mtDNA)缺失影响。方法选择体重200-330g健康豚鼠40只,雌雄不拘,随机平均分成正常对照 组、GM组、GM+TMP组和TMP组。四组动物混合饲养,每日测量体重调整药量。采用巢式聚合酶链反应检测血液中mtDNA的缺失情况。结果正常对照组 和TMP组无mtDNA的缺失,GM组与GM+TMP组均有mtDNA的缺失,GM组mtDNA的缺失率高于GM+TMP组,两组比较差异具有统计学意义 (P0.05)。结论庆大霉素可使豚鼠mtDNA发生缺失而引起听力受损;川芎嗪对可以降低mtDNA的缺失,有效地拮抗庆大霉素的耳毒性损伤,改善听 力。
DOI:10.3969/j.issn.1673-5552.2012.19.0007      URL    
[本文引用:1]
[6] 姜宇懋,王丹巧.川芎嗪药理作用研究进展[J].中国现代中药,2016,18(10):1364-1370.
川芎嗪为中药川芎中主要的生物碱类化合物,近年来其药理作用受到广泛关注.本文就近年来来川芎嗪抗血栓形成、抗缺血再灌注损伤,对脑、神经、心脏、血管、肺、肝、肾的作用,抗肿瘤、镇痛等方面的研究进展进行综述,为川芎嗪的深入研究及其植物资源的进一步综合开发利用提供参考.
DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.028      URL    
[本文引用:1]
[7] 王锦淳,嵇月娥,周杰,等.氧化损伤在高甘油三酯血症大鼠三酰甘油代谢紊乱中的作用机制[J].临床合理用药,2016,9(12):109-110.
目的：探讨氧化损伤在高甘油三酯血症大鼠三酰甘油（TG）代谢紊乱中的作用机制。方法选取江苏建康职业学院实验室于2016年8月饲养的同一批次20只 SD 大鼠适应性饲养1周后，随机分为正常组和模型组，每组10只。正常组采用普通饲料饲喂，模型组大鼠采用高脂饲料法建立大鼠高三酰甘油血症模型，比较两组大鼠体质量、血脂指标〔TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）和游离脂肪酸（FFA）〕、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH - PX）及肝脏 TG、TC 含量。结果实验前两组大鼠体质量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；实验1、2、3、4周模型组大鼠体质量重于正常组（P ＜0.05）。实验2、4周模型组 TG、TC、LDL - C 及 FFA 水平高于正常组（P ＜0.05）；实验4周模型组 TG、TC、LDL - C 及 FFA 水平高于2周（P ＜0.05）；实验4周正常组 TG、TC、LDL - C 水平高于2周（P ＜0.05）；实验2、4周正常组 FFA 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。模型组 MDA 水平高于正常组，SOD、GSH - PX 低于正常组（P ＜0.05）。模型组大鼠肝脏TG、TC 含量高于正常组（P ＜0.05）。结论高甘油三脂血症大鼠 TG 代谢旺盛，氧化作用强烈，氧自由基产生过多，机体不能及时清除，造成氧化损伤，进而诱发动脉粥样硬化。
DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2016.36.054      URL    
[本文引用:1]
[8] SOMDAS M A,KORKMAZ F,GURGEN S G,et al.N-ace-tylcysteine prevents gentamacin ototoxicity[J].Chin J Otol,2007,5(2):125-130.
[本文引用:1]
[9] 刘伟,王妮.盐酸川芎嗪注射液联合阿司匹林和阿托伐他汀治疗冠心病心绞痛的临床治疗[J].现代药物与临床研究,2017,32(4):602-607.
[本文引用:1]
[10] 温利民. 川芎嗪对药物耳毒性聋耳蜗毛细胞损伤修复的作用机制[J].吉林:吉林大学,2008:121-125.
目的:本实验应用听脑干反应(ABR)测试及扫描电镜(SEM)技术,观察川芎嗪(TMP)拮抗庆大霉素(GM)耳中毒后豚鼠耳蜗毛细胞再生情况;应用巢式酶链聚合反应(nest PCR),观察中药川芎嗪干预庆大霉素耳中毒豚鼠血液线粒体DNA(mtDNA)缺失的情况,结合血液中超氧化物歧化酶(SOD)活力及丙二醛(MDA)含量测定,探讨川芎嗪促进耳蜗毛细胞再生的作用机制,为临床防治药物中毒性耳聋提供理论依据。方法:耳廓反射灵敏的健康白色红目豚鼠随机分成GM组、TMP+GM组、TMP组和生理盐水组四组。各组皆连续用药10 d。在用药前和停药后分别检测ABR阈值。停药处死后(1)应用扫描电镜技术,观察TMP拮抗GM中毒后耳蜗毛细胞再生情况;(2)应用巢式PCR反应检测血液中mtDNA的缺失;(3)检测血液中SOD活力和MDA含量。结果:(1)GM组停药后1d豚鼠耳蜗第二转外毛细胞静纤毛显示融合、扭曲、倒伏、缺失或残缺不全等病理改变,随着停药时间延长,其病理改变有所恢复,且第三转外毛细胞可见纤细的纤毛束,同时ABR阈值有所恢复。TMP+GM组使融合、缺失等病理改变明显减少,倒伏现象减弱,停药后30 d豚鼠耳蜗毛细胞与正常对照组相比无显著差异,同时ABR阈值与正常对照组相比也无显著差异;(2)mtDNA缺失的发生率:GM组mtDNA缺失的发生率高于GM+TMP组,两组间差异具有统计学意义(P0.05);(3)GM+TMP组SOD活力明显高于GM组,而MDA含量则比GM组低,且差异有显著性(P0.01,P0.05)。结论:TMP具有拮抗GM耳中毒后豚鼠耳蜗毛细胞损伤。其机制是通过提高SOD活力而减少机体氧自由基的产生,进而减少mtDNA缺失,有效的拮抗GM的耳毒性损伤,改善听力。
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[本文引用:1]
[11] 戴桂林. 川芎嗪对耳蜗微循环的影响[J].武汉:湖北中医学院硕士论文,2008:25-28.
目的：观察川芎嗪对豚鼠耳蜗血流的影响，为临床治疗耳蜗微循环紊 乱所致疾病提供实验依据。 方法：采用光化学造模法将20只健康、外耳道及中耳无异常的纯白红目豚鼠成功造模后随机分为模型对照组(生理盐水)5只和实验组15只。实验组又随机分为 TMP5mg/kg、20mg/kg和60mg/kg浓度组，每组5只豚鼠。实验组药液均经颈外静脉插管匀速输入，每分钟2ul，持续30分钟。模型对照 组给予注射同样体积生理盐水的处理。采用激光多普勒流量仪监测耳蜗血流量COBF，同步输入计算机，供统计、分析。 结果：在动物活体研究TMP对耳蜗血流影响的试验中，所有动物在实验中肛温控制...
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[本文引用:1]
[12] 刘晓梅,王景霞.川芎嗪对妥布霉素肾毒性保护作用及机理的实验研究[J].黑龙江医药科学,2009,32(1):9-10.
目的:为减轻妥布霉素的肾毒性,应用川芎嗪进行预防其肾毒性的实验研究.方法:实验大鼠分三组:Ⅰ组正常对照组、Ⅱ组中毒模型组、Ⅲ组川芎嗪预防组.给大 鼠腹腔注射妥布霉素制成中毒模型,注射川芎嗪预防肾毒性,用药前、后检测大鼠的肾功能、尿酶等指标,实验结束后进行肾组织学检查.结果:发现模型组尿 NAG酶(N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶)比正常组增高,血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性低于正常组,血中的尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)含量均 比正常组增高,形态学检查可见模型组肾近曲小管上皮细胞广泛性坏死.川芎嗪预防组各项功能指标有所改善,形态学检查变性情况减轻.结论:川芎嗪对妥布霉素 的肾毒性有预防保护作用.
DOI:10.3969/j.issn.1008-0104.2009.01.007      URL    
[本文引用:1]
[13] 丁大连,RICHARD S.氨基糖苷类抗生素耳毒性研究[J].中华耳科学杂志,2007,5(2):125-131.
由于抗菌谱广和价格便宜等原因,氨基糖苷类抗生素被广泛应用于临床.然而氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒 性却使其在临床应用中受到一定限制.氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体.氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛 细胞损害的重要因素之一,因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害.钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破 坏过程中同样扮演了重要的角色,因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞.急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡,其凋 亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后,其内部的细胞色素C被释放到细胞质中,因而刺激了Caspase-9并激发其下游的Caspase- 3,从而导致毛细胞的程序化死亡.与此不同的是.慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死.在氨基糖苷类抗生素引起 的毛细胞坏死过程中,溶酶体的超载破裂最终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征.氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用,但是在耳蜗毛细胞被破坏 之后,螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡,应用转基因技术将神经营养因子基因片段转染到耳蜗支持细胞使之产生分泌神经营养因子的 功能,可以有效减轻延迟性神经元死亡的发生率.
DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2007.02.001      URL    
[本文引用:1]
[14] 彭小林,范亚新,张亮,等.氨基糖苷类抗生素治疗药物浓度监测的研究进展[J].中国感染与化疗杂志,2017,17(1):104-109.
正氨基糖苷类抗生素是土壤放线菌产生的一种抗菌药物,为最早使用的抗生素之一,其抗菌谱广、对大多数革兰阴性菌的杀菌作用强、抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)明显。由于氨基糖苷类肾、耳毒性明显,毒性低的β内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗菌药物等的研发及广泛使用,氨基糖苷类抗生素在临床的应用受到了较大
DOI:10.16718/j.1009-7708.2017.01.019      URL    
[本文引用:1]
[15] 王利胜,郭琦,韩坚,等.川芎嗪在小鼠血、脑和肝中的药动学研究[J].中草药,2009,40(6):935-938.
[本文引用:1]
[16] 徐红燕,汤湛,王俏.应用微透析研究盐酸川芎嗪大鼠腹腔给药后脑和血中的药动学特征[J].中国临床药学杂志,2013,22(4):206-211.
目的研究大鼠腹腔注射盐酸川芎嗪后川芎嗪在血、脑中的药动学差异,并比较两个剂量给药后的药动学参数。方法以川芎嗪为检测药物,HPLC法测定不同时间点大鼠血浆和脑、血管微透析液中的川芎嗪含量,DAS 2.0药动学软件计算药动学参数。结果大鼠腹腔注射给药后,川芎嗪在大鼠体内吸收、分布迅速,消除较快,体内各部位药动学情况符合二室模型。体内药物含量以血浆中最高,血微透析次之,脑微透析最低。20mg·kg~(-1)腹腔注射后的AUC_(脑微透析)/AUC_(血微透析)、AUC_(脑微透析)/AUC_(血浆)、AUC_(血微透析)/AUC_(血浆)分别为64.9%、29.9%、46.2%;40 mg·kg~(-1)腹腔注射给药后的相应比值分别为68.3%、30.6%、45.0%,两个剂量的相应AUC比值之间差异无统计学意义(P0.05)。结论血、脑微透析法与血浆法测得的药动学对比,能较好地反映体内游离药物的药动学特征,为I临床用药提供可靠的理论依据。
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[本文引用:1]
[17] 魏凤环,任沁沁.川芎嗪药动学研究近况[J].中药材,2008,31(5):793-796.
本文对国内外关于单体川芎嗪和中药复方中川芎嗪在不同动物、不同状态动物中的药动学过程的研究报道进行综述,给川芎嗪的体内药动学研究提供资料借鉴.
DOI:10.3321/j.issn:1001-4454.2008.05.058      URL    
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川芎嗪
庆大霉素
耳毒性
肾毒性
听觉脑干诱发电位
Tetramethylpyrazine
Gentamicin
Ototoxicity
Nephrotoxicity
Auditory brainstem evoked...
作者
王佳
朱鹏霞
林松柳
药阳洋
倪月秋
WANG Jia
ZHU Pengxia
LIN Songliu
YAO Yangyang
NI Yueqiu