低硼硅玻璃安瓿在维生素B注射液和碳酸氢钠注射液中的迁移性

张涛, 杨鹏波, 曲璐

河南省安阳市食品药品检验检测中心,安阳 455000

ZHANG Tao^,, YANG Pengbo, QU Lu

Center for Food and Drug Control Anyang Ciy,Henan Province, Anyang 455000,China

作者简介张涛(1970-),女,甘肃靖远人,副主任药师,学士,研究方向:药品检验。电话:0372-3265686,E-mail:ayzt@163.com。

中图分类号: R927.2;R969.3 文献标识码: B 文章编号: 1004-0781(2018)08-0996-04

摘要:

目的对维生素B₆注射液和碳酸氢钠注射液与低硼硅玻璃安瓿的迁移性进行研究。方法采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),检测低硼硅玻璃安瓿所含的硼(B)、铝(Al)、砷(As)、镉(Cd)、锑(Sb)、钡(Ba)、铅(Pb)元素在6和30个月向维生素B₆注射液和碳酸氢钠注射液中迁移的情况。结果 B、Al、As、Cd、Sb、Ba、Pb检测质量浓度线性范围分别为2~1 000 ng·mL^-1(r=0.998 8)、25~1 000 ng·mL^-1(r=0.998 2)、0.2~1 000 ng·mL^-1(r=1.000 0)、0.04~1 000 ng·mL^-1(r=0.999 8)、0.02~1 000 ng·mL^-1(r=0.999 9)、0.2~1 000 ng·mL^-1(r=0.999 8)、0.1~1 000 ng·mL^-1(r=0.999 9);检测限分别为0.391,7.482,0.0351,0.006 24,0.004 94,0.030 5,0.025 4 ng·mL^-1。结论酸性药物和碱性药物对低硼硅玻璃安瓿有影响,且影响不同,并且随着放置时间增加,影响会增加。

关键词: 维生素B注射液 ; 碳酸氢钠注射液 ; 低硼硅玻璃安瓿 ; 电感耦合等离子体质谱 ; 迁移性

Abstract:

Objective To study the mobility between vitamin B₆/sodium bicarbonate injection and low borosilicate glass ampoule Methods The translocation of element boron (B), aluminum (Al), arsenic (As), cadmium (Cd), antimony (Sb), barium (Ba) and lead (Pb), migrated from the glass ampoule to B₆/sodium bicarbonate injection was respectively measured in 6 and 30 months using inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). Results The linear ranges of B, Al, As, Cd, Sb, Ba, Pb were 2-1 000 ng·mL^-1 (r=0.998 8), 25-1 000 ng·mL^-1 (r=0.998 2), 0.2-1 000 ng·mL^-1 (r=1.000 0), 0.04-1 000 ng·mL^-1 (r=0.999 8), 0.02-10 000 ng·mL^-1 (r=0.999 8), and 0.1-1 000 ng·mL^-1 (r=0.999 9), respectively. Additionally, their respective detection limit were 0.391 ng·mL^-1(B), 7.482 ng·mL^-1, 0.035 1 ng·mL^-1(Al), 0.006 24 ng·mL^-1 (As), 0.004 94 ng·mL^-1 (Cd), 0.030 5 ng·mL^-1 (Ba) and 0.025 4 ng·mL^-1 (Pb). Conclusion The influence of acidic injection and basic injection on low-borosilicate glass ampoules is different and the influence increases in a time-dependent manner.

Key words: Vitamin B injection ; Sodium bicarbonate injection ; Low borosilicate glass ampoules ; Inductively coupled plasma mass spectrometry ; Mobility

玻璃安瓿因具有较好的物理、化学稳定性,生物安全性较高,目前在我国药品生产中被广泛使用。生产玻璃安瓿所用药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分,有时为改善药用玻璃的性能,会在玻璃中添加不同的氧化物,如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度或改善玻璃内表面耐受性,加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能,加入氧化砷、氧化锑等物质可以除去玻璃中气泡,增加玻璃的澄清度。我国现在按照玻璃安瓿的三氧化二硅含量和平均线热膨胀系数不同将其分为两类,即低硼硅玻璃安瓿和中硼硅玻璃安瓿^[1,2]。注射剂类药物与玻璃安瓿包装容器直接接触,不可避免发生物理化学反应,玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。如果注射剂药物呈酸性或呈碱性,还可能对安瓿内表面产生腐蚀,甚至会产生玻璃脱片倾向,增加注射液使用风险。由于化学成分不同,中硼硅玻璃安瓿抗腐蚀能力强,但成本较高,现阶段国内注射剂生产企业多使用的是低硼硅玻璃安瓿,所以对低硼硅玻璃安瓿与药物迁移性研究就特别重要,可以为生产和使用提供数据支持。笔者对低硼硅玻璃安瓿用于酸性药物注射液和碱性药物注射液包装的迁移性进行了研究,拟用电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)测定低硼硅玻璃安瓿容易迁移到维生素B₆注射液(偏酸性药物)和碳酸氢钠注射液(偏碱性药物)中硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅离子^[2],监控从灌封前药物原液到灌封灭菌6个月后的成品,再到留样观察30个月的样品中7种离子的含量变化^[3],以期对注射剂包装的合理选择提供理论依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 7900型电感耦合等离子体质谱仪(美国Agilent公司);Anton Paar Multiwave 3000(奥地利Anton Paar公司);Molecular超纯水仪(重庆摩尔水公司)。

1.2 试剂

质谱调谐液(1 μg·L^-1铈、钴、锂、镁、钛、钇;批号:22-64GSX2;美国Agilent公司);内标液(100 μg·mL^-1铋、锗、铟、锂、镥、铑、钪、铽;批号:23-79VYY2;美国Agilent公司);硝酸(优级纯;批号:20150301;北京化工厂);超纯水(自制)。

1.3 标准溶液

硼单元素标准溶液[GSBG 62003-90(0501);1000 μg·mL^-1],钡单元素标准溶液[GSBG 62046-90(5601);1 000 μg·mL^-1],锑单元素标准溶液[GSBG 62043-90(5101);500 μg·mL^-1],镉单元素标准溶液[GSBG 62040-90(4801);1 000 μg·mL^-1],购于国家钢铁材料测试中心钢铁研究总院;砷单元素标准溶液[标准号:GSB 04-1714-2004;1 000 μg·mL^-1],铝单元素标准溶液[标准号:GSB 04-1713-2004;1 000 μg·mL^-1],铅单元素标准溶液[标准号:GSB 04-1742-2004;1 000 μg·mL^-1],购于国家有色金属及电子材料分析测试中心。

1.4 样品

2 mL低硼硅玻璃安瓿(河南某药厂生产,批号:1410021),10 mL低硼硅玻璃安瓿(河南某药厂生产,批号:1408011),维生素B₆注射液(河南某药厂生产,规格:2 mL:0.1 g,批号:15012511,15021902),碳酸氢钠注射液(河南某药厂生产,规格:10 mL:0.5 g,批号:14111121, 14122512)

2 方法与结果

2.1 实验条件

射频功率1 550 W,提取透镜2电压为-250 V,Omega透镜电压为9.6 V,Omega偏转电压为-120 V,Deflect电压为0.2 V,进样针深度为150 mm,等离子体流速为15.00 L·min^-1,辅助气体流速为1.00 L·min^-1,载气流速为1.00 L·min^-1,补偿气体流速为1.00 L·min^-1。

2.2 实验溶液制备

2.2.1 标准溶液制备分别精密移取砷、锑、铅、镉、钡、铝、硼单元素标准溶液,用5%硝酸稀释成含不同浓度的各单元素的混合标准溶液^[4,5]。

2.2.2 内标溶液制备精密量取内标液1 mL置于100 mL量瓶中,高纯水稀释至刻度。

2.2.3 空白溶液制备取硝酸5 mL不加盖,置赶酸板140 ℃预消解20 min,然后再加硝酸4 mL加盖进行微波消解,消解后赶酸至1~2 mL溶液,用水稀释定容至20 mL,作为空白溶液。

2.2.4 放置0个月溶液制备 ①酸性溶液制备,在生产车间,取生产线灌封前维生素B₆注射液(批号:15021902),精密量取3 mL,置微波消解罐中,加硝酸5 mL不加盖,置电加热版140 ℃预消解20 min,然后再加硝酸4 mL加盖进行微波消解,取消解后赶酸至1~2 mL溶液,用水稀释定容至20 mL,作为酸性0个月溶液。②碱性溶液制备,在生产车间,取生产线灌封前碳酸氢钠注射液(批号:14122512),精密量取3 mL,按“2.2.4”①项中操作,作为碱性0个月溶液。

2.2.5 放置6个月溶液制备 ① 酸性溶液制备,分别取维生素B₆注射液(批号:15012511,15021902)灌封灭菌后放置6个月的样品,按“2.2.4”①项中操作,作为酸性6个月溶液。②碱性溶液制备,分别取碳酸氢钠注射液(批号:14111121,14122512)灌封灭菌后放置6个月的样品,按“2.2.4”①项中操作,作为碱性6个月溶液。

2.2.6 放置30个月溶液制备 ①酸性溶液制备,分别取维生素B₆注射液(批号:15012511,15021902)灌封灭菌后长期稳定性实验30个月的样品,按“2.2.4”①项中操作,作为酸性30个月溶液。②碱性溶液制备,分别取碳酸氢钠注射液(批号:14111121,14122512)灌封灭菌后长期稳定性实验30个月的样品,按“2.2.4”①项中操作,作为碱性30个月溶液。

2.3 线性和范围考察

2.3.1 检出限和定量限检测取“2.2.3”项下空白溶液,连续进样10次,分别计算空白中各元素峰面积的RSD,按3倍RSD计算各元素的仪器检出限(LOD),10倍RSD计算各元素的仪器定量限(LOQ)。结果见表1。

元素	标准曲线	线性范围/ (ng·mL^-1)	r	LOD	LOQ
硼	Y=0.115 1X+0.058 7	2 ~1 000	0.998 8	0.391	1.30
铝	Y=2.167 7X+16.929 3	25 ~1 000	0.998 2	7.482	24.90
砷	Y=0.005 8X+4.325 8×10^-4	0.2 ~1 000	1.000 0	0.035 1	0.117
镉	Y=0.001 4X+1.041 5×10^-5	0.04~1 000	0.999 8	0.006 24	0.021
锑	Y=0.003 4X+4.869 6×10^-5	0.02~1 000	0.999 9	0.004 94	0.016
钡	Y=0.001 1X+1.880 3×10^-4	0.2 ~1 000	0.999 8	0.030 5	0.102
铅	Y=0.006 1X+0.002 4	0.1 ~1 000	0.999 9	0.025 4	0.085

表1 7种元素的回归方程、线性范围、检出限及定量限

Tab.1 Regression equations, linear ranges,LOD and LOQ of the seven elements

2.3.2 线性关系考察取“2.2.1”混合标准溶液进样,得各元素回归方程。结果见表1。

2.4 重复性实验

取维生素B₆注射液(批号:15012511)0个月溶液,按“2.2.4”①项中操作重复配制6份溶液,分别测定,计算各元素峰面积的RSD,硼为2.3%,铝为1.6%,砷为1.8%,镉为2.2%,锑为3.0%,钡为3.0%,铅为1.2%。

取碳酸氢钠注射液(批号:14111121)0个月溶液,按“2.2.4”项操作重复配制6份溶液,分别测定,计算各元素峰面积的RSD,硼为2.6%,铝为1.4%,砷为1.8%,镉为2.0%,锑为2.1%,钡为2.3%,铅为1.6%。

2.5 回收率实验

分别取已测定含量的维生素B₆注射液(批号:15012511)30个月溶液和碳酸氢钠注射液(批号:14111121)30个月溶液1 mL,分别加入标准溶液500 ng,按“2.2.4”①项中操作进行回收率实验(n=6)。结果见表2。

表2 7种元素的加样回收率
Tab.2 Recoveries of the seven elements n=6

样品	样品量	加标量	测定量	平均回收率	RSD
样品	ng			%
维生素B₆注射液
硼	727.42	500	1 089.22	72.36	3.1
铝	1 558.03	500	2 053.58	99.11	1.1
砷	12.52	500	522.47	101.99	1.0
镉	0.07	500	458.97	91.78	1.8
锑	4.27	500	492.72	97.69	0.7
钡	665.92	500	1 190.32	104.88	0.8
铅	4.55	500	483.00	95.69	1.2
碳酸氢钠注射液
硼	696.34	500	1 046.44	70.02	2.8
铝	1 612.92	500	2 121.62	101.74	1.5
砷	30.21	500	540.96	102.15	0.9
镉	0.21	500	473.01	94.56	2.1
锑	2.76	500	486.96	96.84	1.0
钡	1 016.5	500	1 549.00	106.50	0.9
铅	8.18	500	464.58	91.28	1.4

表2 7种元素的加样回收率

Tab.2 Recoveries of the seven elements n=6

2.6 样品测定

分别取“2.2.4”“2.2.5”“2.2.6”项下供试品溶液^[6],按 “2.1”项下实验条件,测定硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅的析出量。由样品测定数据分析,酸性样品6和30个月内平均每月离子迁移量分别为硼48,22 ng·mL^-1;铝134,51 ng·mL^-1;砷2.0,0.96 ng·mL^-1;镉0.008,0.002 ng·mL^-1;锑0.26,0.14 ng·mL^-1;钡51,22 ng·mL^-1;铅0.28,0.15 ng·mL^-1。碱性样品6和30个月内平均每月离子迁移量分别为硼28,20 ng·mL^-1;铝129,54 ng·mL^-1;砷4.5,1.3 ng·mL^-1;镉0.017,0.007 ng·mL^-1;锑0.17,0.10 ng·mL^-1;钡55,34 ng·mL^-1;铅0.73,0.27 ng·mL^-1。见表3。

表3 不同储存期7种元素的含量
Tab.3 Content of seven elements at different storage periods ng·mL^-1

样品与时间	批号	硼	铝	砷	镉	锑	钡	铅
维生素B₆注射液
0个月	15021902	50.13	0	0	0	0	16.66	0
6个月	15012511	363.47	873.64	12.52	0.05	1.64	346.20	1.93
	15021902	338.21	804.40	11.96	0.05	1.55	322.71	1.68
30个月	15012511	727.42	1 558.03	28.58	0.07	4.27	665.92	4.55
	15021902	722.63	1 543.07	28.71	0.06	4.22	666.54	4.37
碳酸氢钠注射液
0个月	14122512	98.72	0	0	0	0	26.74	0
6个月	14111121	270.76	764.97	30.21	0.12	0.99	348.75	4.04
	14122512	264.43	771.50	26.79	0.10	1.00	359.26	4.38
30个月	14111121	696.34	1 612.92	44.96	0.21	2.76	1 016.50	8.18
	14122512	702.58	1 611.78	40.34	0.20	2.91	1 033.25	7.95

表3 不同储存期7种元素的含量

Tab.3 Content of seven elements at different storage periods ng·mL^-1

3 讨论

笔者同时对灌封后维生素B₆注射液成品(批号:15012511)进行了直接进样和微波消解后进样测定硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅含量,发现微波消解后进样比直接进样含量高,原因是直接进样测定低硼硅玻璃析出到药物里的离子态的硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅,但对于脱落的低硼硅玻璃微粒无法测定,所以实验取药物溶液进行微波消解后,使所有析出到药物中的离子态或非离子态的硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅均可以被检测,分析更全面客观。模拟碱性环境所采用的药物是碳酸氢钠注射液,消解时加入硝酸后,会发生酸碱反应消耗掉一些硝酸,并且产生二氧化碳气体,如果闭塞消解会因内压过高使消解罐漏气,经实验发现消解不完全。所以笔者在本实验中采用先开盖置加热板上预消解,不再产生气体时,再补加硝酸,闭盖进行微波消解。为保证实验一致性,所有实验均采用此方式进行。

经实验发现,灌封前酸性、碱性药物原液中均仅存在硼、钡,且含量均很低,但灌封后留样观察6个月的样品中硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅含量均显著增加,初步分析可能是药物对低硼硅玻璃安瓿产生影响,使低硼硅玻璃安瓿中的成分析出导致离子迁移,而留样观察30个月的样品中硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅含量更高,所以实验证明酸性和碱性药物对低硼硅玻璃安瓿均有显著影响,会导致低硼硅玻璃安瓿中离子迁移到注射液中。

实验结果还显示,酸性样品和碱性样品中6个月的迁移速度均较快,随着放置时间延长迁移总量不断增加,但迁移速度有所降低。现阶段国家针对药包材及药用玻璃包装容器的选择和使用相继颁布了《药品包装材料与药物相容性实验指导原则》(YBB00142002-2015)和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》(2015),在这两个指导原则里都提出要对相容性实验数据做长期考察,一般推荐为(0,3,6个月)3个实验点^[3],需要时适当增加实验点。在指导原则里指出,最长实验点是12个月^[7],可见药品生产企业申报生产时多采用的是12个月内的实验数据。实际注射剂有效期基本都超过1年,有的甚至为2~3年,所以加强药物留样观察期的包材迁移性研究更有实际意义。人用药品注册技术要求国际协调会指导原则Q3D规定硼和铝为第4类元素^[8],硼和铝是自然界中广泛存在的元素,人体可通过饮食及空气等途径从自然环境中摄入,但是大剂量的硼对动物有毒性作用,包括发育毒性、生殖毒性和免疫毒性^[4],按6个月和30个月迁移量数据分析,酸性和碱性样品中迁移量较大,均存在较高风险。《中华人民共和国药典》2015年版第三部的人血白蛋白标准中规定含铝量不得过200 ng·mL^-1,按6和30个月迁移量数据分析,酸性和碱性样品均超过此限度,使注射液存在较大安全风险。

《国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)标准YBB00302002(低硼硅玻璃管制注射剂瓶)》中规定药用玻璃砷、镉、锑、铅浸出量,砷不得过200 ng·mL^-1、镉250 ng·mL^-1、锑700 ng·mL^-1、铅1 000 ng·mL^-1。ICH指导原则Q3D规定砷、镉、铅为第1类元素,锑、钡为第3类元素,注射用药PDE分别为砷15 μg·d^-1、镉2 μg·d^-1、铅5 μg·d^-1,锑90 μg·d^-1、钡700 μg·d^-1[8],按6和30个月迁移量数据分析,结合用药分析(维生素B₆注射液用量1~2 mL,碳酸氢钠注射液用量10~250 mL),均符合规定。

笔者在本实验中分别以维生素B₆注射液和碳酸氢钠注射液模拟酸性和碱性药物对低硼硅玻璃安瓿的影响,低硼硅玻璃安瓿使用偏酸性和偏碱性药物包装存在较大安全风险。原国家食品药品监督管理总局早在2012年11月8日发布《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》(食药监办[2012]132号文),就指出偏酸偏碱的注射剂,应选择121 ℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。所以为保证药品质量,建议有条件的注射液生产厂家和实验室应该多收集其他酸性或碱性药物品种与低硼硅玻璃安瓿的迁移性数据,提前做好使用安全的风险预估,丰富数据库。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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关于发布化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)的通告

2015

... 玻璃安瓿因具有较好的物理、化学稳定性,生物安全性较高,目前在我国药品生产中被广泛使用.生产玻璃安瓿所用药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分,有时为改善药用玻璃的性能,会在玻璃中添加不同的氧化物,如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度或改善玻璃内表面耐受性,加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能,加入氧化砷、氧化锑等物质可以除去玻璃中气泡,增加玻璃的澄清度.我国现在按照玻璃安瓿的三氧化二硅含量和平均线热膨胀系数不同将其分为两类,即低硼硅玻璃安瓿和中硼硅玻璃安瓿^[1,2].注射剂类药物与玻璃安瓿包装容器直接接触,不可避免发生物理化学反应,玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来.如果注射剂药物呈酸性或呈碱性,还可能对安瓿内表面产生腐蚀,甚至会产生玻璃脱片倾向,增加注射液使用风险.由于化学成分不同,中硼硅玻璃安瓿抗腐蚀能力强,但成本较高,现阶段国内注射剂生产企业多使用的是低硼硅玻璃安瓿,所以对低硼硅玻璃安瓿与药物迁移性研究就特别重要,可以为生产和使用提供数据支持.笔者对低硼硅玻璃安瓿用于酸性药物注射液和碱性药物注射液包装的迁移性进行了研究,拟用电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)测定低硼硅玻璃安瓿容易迁移到维生素B₆注射液(偏酸性药物)和碳酸氢钠注射液(偏碱性药物)中硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅离子^[2],监控从灌封前药物原液到灌封灭菌6个月后的成品,再到留样观察30个月的样品中7种离子的含量变化^[3],以期对注射剂包装的合理选择提供理论依据. ...

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《化学药品注射剂与塑料包装容器相容性研究技术指导原则》解读――提取迁移试验方法设计

2014

... 实验结果还显示,酸性样品和碱性样品中6个月的迁移速度均较快,随着放置时间延长迁移总量不断增加,但迁移速度有所降低.现阶段国家针对药包材及药用玻璃包装容器的选择和使用相继颁布了《药品包装材料与药物相容性实验指导原则》(YBB00142002-2015)和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》(2015),在这两个指导原则里都提出要对相容性实验数据做长期考察,一般推荐为(0,3,6个月)3个实验点^[3],需要时适当增加实验点.在指导原则里指出,最长实验点是12个月^[7],可见药品生产企业申报生产时多采用的是12个月内的实验数据.实际注射剂有效期基本都超过1年,有的甚至为2~3年,所以加强药物留样观察期的包材迁移性研究更有实际意义.人用药品注册技术要求国际协调会指导原则Q3D规定硼和铝为第4类元素^[8],硼和铝是自然界中广泛存在的元素,人体可通过饮食及空气等途径从自然环境中摄入,但是大剂量的硼对动物有毒性作用,包括发育毒性、生殖毒性和免疫毒性^[4],按6个月和30个月迁移量数据分析,酸性和碱性样品中迁移量较大,均存在较高风险.《中华人民共和国药典》2015年版第三部的人血白蛋白标准中规定含铝量不得过200 ng·mL^-1,按6和30个月迁移量数据分析,酸性和碱性样品均超过此限度,使注射液存在较大安全风险. ...

ICP-MS法测定维生素B注射液中硼、铝、砷、钡、铅的含量

2016

... 2.2.1 标准溶液制备分别精密移取砷、锑、铅、镉、钡、铝、硼单元素标准溶液,用5%硝酸稀释成含不同浓度的各单元素的混合标准溶液^[4,5]. ...

电感耦合等离子体质谱法测定三种贝壳类药材中稀土元素含量

2014

... 2.2.1 标准溶液制备分别精密移取砷、锑、铅、镉、钡、铝、硼单元素标准溶液,用5%硝酸稀释成含不同浓度的各单元素的混合标准溶液^[4,5]. ...

复方风湿宁注射液与低硼硅玻璃安瓿的相容性研究

2016

... 分别取“2.2.4”“2.2.5”“2.2.6”项下供试品溶液^[6],按 “2.1”项下实验条件,测定硼、铝、砷、镉、锑、钡、铅的析出量.由样品测定数据分析,酸性样品6和30个月内平均每月离子迁移量分别为硼48,22 ng·mL^-1;铝134,51 ng·mL^-1;砷2.0,0.96 ng·mL^-1;镉0.008,0.002 ng·mL^-1;锑0.26,0.14 ng·mL^-1;钡51,22 ng·mL^-1;铅0.28,0.15 ng·mL^-1.碱性样品6和30个月内平均每月离子迁移量分别为硼28,20 ng·mL^-1;铝129,54 ng·mL^-1;砷4.5,1.3 ng·mL^-1;镉0.017,0.007 ng·mL^-1;锑0.17,0.10 ng·mL^-1;钡55,34 ng·mL^-1;铅0.73,0.27 ng·mL^-1.见表3. ...

YBB00142002-2015药品包装材料与药物相容性试验指导原则

2015

International on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.ICH Harmonised Guideline for Elemental Impurities:Q3D

2015

... 《国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)标准YBB00302002(低硼硅玻璃管制注射剂瓶)》中规定药用玻璃砷、镉、锑、铅浸出量,砷不得过200 ng·mL^-1、镉250 ng·mL^-1、锑700 ng·mL^-1、铅1 000 ng·mL^-1.ICH指导原则Q3D规定砷、镉、铅为第1类元素,锑、钡为第3类元素,注射用药PDE分别为砷15 μg·d^-1、镉2 μg·d^-1、铅5 μg·d^-1,锑90 μg·d^-1、钡700 μg·d^-1[8],按6和30个月迁移量数据分析,结合用药分析(维生素B₆注射液用量1~2 mL,碳酸氢钠注射液用量10~250 mL),均符合规定. ...