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医药导报, 2018, 37(9): 1065-1067
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2018.09.008
急性淋巴细胞白血病合并多系统真菌感染患儿的药学监护
Pharmaceutical Care of A Pediatric Patient with Acute Lymphoblastic Leukemia and Multisystem Fungal Infection
印亚双1,2,, 张萌1, 贾月萍3, 黄琳1,, 冯婉玉1, 段京莉2

摘要:

目的 探讨临床药师在药物治疗中的作用。方法 临床药师参与治疗1例急性淋巴细胞白血病合并肺、眼、颅内多系统毛霉菌感染患儿,通过分析患儿病情,结合文献资料,建议应用两性霉素B脂质体联合两性霉素B鞘内注射的抗真菌治疗方案。结果 有效控制了患儿的临床症状,保证了化疗方案顺利完成。结论 临床药师参与临床治疗实践,可以协助医生制定合理的药物治疗方案,有利于提高药物治疗水平。

关键词: 药学监护 ; 两性霉素B脂质体 ; 白血病 ; 淋巴细胞 ; 急性 ; 感染 ; 真菌 ; 毛霉菌

Abstract:

Objective To discuss the role of clinical pharmacists in drug therapy. Methods A clinical case of pediatric acute lymphoblastic leukemia combined with pulmonary,ocular and intracranial multisystem mucor infection was reported. By analyzing the condition,exploring guidelines and literature,the clinical pharmacist recommended the antifungal treatment regimen of amphoterycin B liposomes combined with amphoterycin B sheath injection for multisystem fungal infection. Results The child’s clinical symptoms were controlled effectively and the chemotherapy regimen was completed successfully. Conclusion By participating in clinical practice,the clinical pharmacists can assist doctors in making a rational drug treatment plan and improving the level of drug therapy.

Key words: Pharmaceutical care ; Amphotericin B liposomes ; Leukemia ; lymphoblastic ; acute ; Infection ; fungal ; Mucor

随着对高危、难治或复发儿童白血病等恶性肿瘤化疗强度的增大及异基因造血干细胞移植的应用,深部真菌病(又称侵袭性真菌病,invasive fungal disease,IFD)已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症[1]。儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者IFD的主要病原体以念珠菌和曲霉菌最为常见,隐球菌、肺孢子菌次之,毛霉菌较少遇到。笔者介绍了1例急性淋巴细胞白血病患儿合并肺、眼(真菌培养毛霉菌感染)、颅内多系统真菌感染的临床案例,探讨临床药师如何通过对患儿进行用药评估,参与抗感染药物治疗方案的制定与调整。

1 病例概况

患儿,男,1岁8个月,体质量12 kg,身高85 cm,2016年12月29日因“间断发热伴站立困难20余天”入院。查体肝脾明显肿大,骨髓涂片示原幼淋巴细胞占73%;骨髓免疫分型示急性B淋巴细胞白血病(Com-B-ALL);白血病基因分型IGH阳性,其余均阴性;染色体结果为53,XY,+X,+6,+10,+14,+18,+21,+21[3]/46,XY[11]。诊断为急性淋巴细胞性白血病B细胞型中危型?上呼吸道感染。

入院后第1天给予CODPL方案诱导化疗,化疗第6天进入骨髓抑制期。2017年1月18日,患儿出现发热,体温最高波动在38.0~38.7 ℃,白细胞(WBC)0.25×109·L-1,C反应蛋白(CRP)48.26 mg·L-1;G试验:124.4 pg·mL-1,阳性;GM试验阴性;胸部CT示右肺上叶尖段新发片状高密度影,考虑肺部感染,给予美罗培南联合去甲万古霉素抗细菌治疗,伏立康唑联合米卡芬净抗真菌治疗,患儿仍反复发热。1月25日,患儿左侧上眼睑出现黄白色膜状物,眼科会诊剥除结膜膜状物,膜状物真菌培养回报根霉菌属,药物敏感试验示仅对两性霉素B敏感。当日复查肺部CT示右肺上叶尖段片状高密度影较前增大。抗真菌药物改为两性霉素B静脉滴注,同时美罗培南联合利奈唑胺抗细菌治疗。后患儿体温逐渐降至正常,肺部、眼部症状体征有所好转,2月4日复查G、GM试验均阴性,肺部CT示右肺上叶尖段片状高密度影,其内新发空洞。2月9日,患儿病情平稳,WBC 14.71×109·L-1,CRP 0.75 mg·L-1,停用美罗培南及利奈唑胺,继续应用两性霉素B抗真菌治疗。2月20日,复查G、GM试验均阴性,肺部CT示右肺上叶尖段片状高密度影较前增大,实性成分较前吸收。期间诱导化疗第28天复查骨穿刺示骨髓缓解。

2017年2月24日,患儿抗真菌治疗同时继续行大剂量甲氨蝶呤巩固化疗,化疗过程顺利,体检时发现患儿左侧枕骨类圆形包块,约2 cm×3 cm,边界欠清,触诊硬,无压痛。头颅磁共振示:左侧枕叶占位性病变,考虑感染性病变(脓肿)可能性大,病变可能累及左侧枕骨。考虑脑脓肿,真菌感染可能性大,中枢神经系统白血病不能除外。3月13日,患儿出现再次发热,体温37.7~38.1 ℃,WBC 4.20×109·L-1,CRP 5.59 mg·L-1,脑脊液常规:潘氏试验+,总细胞 250·μL-1,白细胞 250·μL-1,单个核细胞80%,多个核细胞20%,微量蛋白 0.61 g·L-1,不能除外颅内病变进展。抗真菌治疗方案改为两性霉素B脂质体静脉输注联合两性霉素B鞘内注射。1周后,体温逐渐恢复正常,3月24日脑脊液检查:白细胞5·μL-1,微量蛋白0.20 g·L-1。4月7日,患儿出现肝功能损伤、低钾血症,丙氨酸氨基转移酶(ALT)370 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)303 U·L-1,K+ 2.67 mmol·L-1,采取积极的对症支持治疗后恢复正常。4月13日,复查肺部CT示右肺上叶尖段空洞消失,右肺上叶尖前段斑片影成分较前增多。患儿病情平稳,出院继续口服泊沙康唑序贯抗真菌治疗。

2017年7月2日因枕部包块明显增大变软,暂停化疗,于外院行脓肿穿刺引流,有少许脓液引出,包块大小无变化,静脉使用美罗培南联合利奈唑胺抗感染,口服泊沙康唑抗真菌治疗。8月1日于外院行脓肿切除术,抗感染治疗药物不变,手术顺利,伤口愈合好,包块消失。8月15日,抗感染治疗6周,停用美罗培南和利奈唑胺,继续口服泊沙康唑,恢复巩固化疗。骨髓持续缓解,微小残留病持续阴性。

2 药师分析及建议

本例为急性淋巴细胞白血病患儿,化疗粒细胞缺乏期反复发热,眼部、肺部感染,联合使用广谱抗菌药物美罗培南+去甲万古霉素,伏立康唑+米卡芬净强力抗感染方案,感染状况仍无法控制,肺部CT示感染进展,提示致病菌对治疗不敏感。结膜膜状物培养出根霉属,属于毛霉科真菌,只对两性霉素B、泊沙康唑敏感,对伏立康唑、米卡芬净等均不敏感,宜调整抗感染治疗方案,改静脉应用两性霉素B抗真菌治疗。

在两性霉素B治疗过程中再次发热,发现头颅感染性病变,考虑真菌感染导致的脑脓肿;患儿同时合并肺部、眼部及颅内的多系统真菌感染,需足疗程足量应用抗菌药物以达到临床疗效。此时抗真菌治疗方案遇到困难:首先,预计患儿仍需长时间应用两性霉素B治疗毛霉菌感染,而两性霉素B肾毒性大、累计剂量超过4 g会造成永久损害;其次,两性霉素B很难透过血脑屏障,在中枢不能达到有效药物浓度。药师通过查阅指南及相关文献建议:宜换用毒性较小的两性霉素B脂质体,尤其合并中枢神经系统感染时指南推荐应用两性霉素B脂质体;但考虑两性霉素B脂质体透过血脑屏障能力仍然有限,可联合两性霉素B鞘内注射,后期序贯应用泊沙康唑抗真菌治疗。

3 讨论

儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者IFD的抗真菌治疗,查阅《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)》,按照具有高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果,可分为预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗。治疗药物的选择需要根据患者的病情、当地真菌的流行病学、既往抗真菌治疗情况、药物代谢和药物敏感结果以及患者的经济状况等综合因素而制定[2]

本例患儿在病情发展的不同阶段出现肺部、眼部及颅内多系统真菌感染,按照不同的诊断治疗原则,先后使用多种类别的抗真菌药物,具体包括唑类(伏立康唑、泊沙康唑),棘白菌素类(米卡芬净)和多烯类(两性霉素B及其脂质体制剂)。病程中通过感染病原菌真菌培养确定为根霉属感染,合并患儿临床症状及肺部影像学证据,可由诊断驱动治疗转为目标治疗。

根霉属归入接合菌亚门、毛霉目、毛霉科,是人类毛霉菌病的一种,毛霉菌感染是临床比较少见的一类真菌感染,常好发于恶性血液病患者、糖尿病及免疫抑制状态人群,毛霉菌的死亡率在过去很高,直到1960年后两性霉素B及外科清创术的应用使得本病的死亡率降低;查阅国内外有关血液肿瘤患者侵袭性真菌感染指南推荐:两性霉素B脂质体和两性霉素B脂质体复合物是治疗毛霉菌的首选药物,中枢神经系统感染时推荐应用两性霉素B脂质体,两性霉素B及泊沙康唑为二线治疗药物[2,3,4,5,6]

两性霉素B是一种较早应用的多烯类抗真菌抗菌药物,具有抗真菌谱广(包括曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌等),价格低廉,耐药真菌少等优点;但对肾脏的毒性较大,需从小剂量起始且不易透过血脑屏障,限制了其使用。两性霉素B脂质体是将两性霉素B包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊,使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量,降低了与动物细胞膜上胆固醇的亲和力,增加与真菌麦角固醇的亲和力,提高了该药的靶向性;另外,药物被脂质体包封后主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取,在肝、脾、肺等网状内皮细胞较丰富的器官中集中,而在心脏及肾脏中的分布量减小,从而可以减小两性霉素B的肾毒性。多项临床研究发现在毛霉病治疗中两性霉素B含脂制剂治疗效果和生存率显著优于两性霉素B脱氧胆酸盐[7,8,9]

本例患儿在持续应用广谱抗菌药物及两性霉素B抗真菌治疗后仍出现真菌感染导致的脑脓肿;因两性霉素B不易透过血脑屏障,药师经查阅文献及指南得到:虽然两性霉素B脂质体穿过血脑屏障的能力并不高,但有体外动物实验研究报道与两性霉素B相比两性霉素B脂质体可能具有较高的脑组织浓度[10],国内外多篇指南推荐中枢神经系统真菌感染情况应用两性霉素B脂质体[2,3,4,5,6]。基于指南及文献的报道,临床药师建议换用两性霉素B脂质体并加用两性霉素B鞘注的方案全面对抗多系统真菌感染,最终患儿未再发热,感染得到控制。

两性霉素B主要通过肾脏代谢,肾毒性很大,虽然两性霉素B脂质体对机体的肾毒性比两性霉素B低,但是长期大量的使用仍然存在毒副作用,特别是在大剂量的情况下可能发生严重的胃肠道反应和严重的低钾血症;鞘内注射两性霉素B可能引起严重头痛、发热、呕吐、颈项僵直、下肢痛疼及尿潴留等神经系统毒性;药师在患儿的整个抗真菌应用中需进行持续的药学监护,密切关注患儿的精神症状、临床体征及肝肾功能、电解质水平等,本患儿用药过程较顺利,仅出现过一次血钾降低(2.67 mmol·L-1)及转氨酶升高,经对症治疗后逐渐好转。

4 结束语

本文报道了1例血液恶性肿瘤患儿在诱导化疗骨髓抑制期合并毛霉菌多系统感染的少见临床案例,临床药师在药物治疗方案的制订及调整过程中与临床医师良好地配合,提供了有力的药学支持,为患儿提供了合理用药方案,保证了后续化疗的继续进行。

The authors have declared that no competing interests exist.

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正侵袭性真菌病(invasive fungal disease,IFD)系指真菌侵入人体,在组织、器官或血液中生长、繁殖,并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。本版诊治原则结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展,在诊断体系中保留了确诊、临床诊断及拟诊,并沿用未确定的诊断分层;治疗方面则按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行分层和修订。
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随着对高危、难治或复发儿童白血病等恶性肿瘤化疗强度的增大及异基因造血干细胞移植的应用,儿童侵袭性真 菌病(invasive fungal disease,IFD)的发生率逐年上升,成为影响患儿预后的重要因素之一.IFD系真菌侵入人体组织、体液、血液,并在其中生长繁殖导致组织损害、器 官功能障碍及炎症反应的病理改变及病理生理过程[1].儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者IFD的主要病原体以念珠菌和曲霉菌最为常见,隐球菌、肺孢子菌次 之.最近儿童肿瘤协作组(Childrens Oncology Group,COG)的研究结果显示急性非淋巴细胞白血病(AML)感染相关的病死率为11%,其中超过半数与念珠菌和曲霉菌感染有关[2].血液系统恶 性肿瘤也是儿童重症监护病房曲霉菌感染最主要的基础疾病[3].对139例儿童侵袭性曲霉菌感染病例的统计结果显示,血液系统恶性肿瘤占62.6%,实体 肿瘤占6.5%,先天性免疫缺陷占11.5%,实体器官移植占11.5%,HIV感染0.7%,其他占7.2%[4].AML患儿发生真菌感染的几率高于 急性淋巴细胞白血病患儿(ALL).
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淋巴细胞
急性
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真菌
毛霉菌

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Leukemia
lymphoblastic
acute
Infection
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Mucor

作者
印亚双
张萌
贾月萍
黄琳
冯婉玉
段京莉

YIN Yashuang
ZHANG Meng
JIA Yueping
HUANG Lin
FENG Wanyu
DUAN Jingli