患儿年龄0~28 d,TPN 支持时间5~40 d,平均11 d,接受TPN支持的患儿中早产儿1641例(89.04%),足月儿202例(10.96%)。其中低体质量儿860例(46.66%)、极低体质量儿723例(39.23%)、超低体质量儿124 例(6.73%)。

液体量33.8~335.5 mL,平均(140.92 ±51.54)mL。总热量95.47~1 295.38 kJ,平均(360.40±150.23) kJ。葡萄糖浓度1.6%~31.0%,平均(9.48±1.13)%。氨基酸浓度0.7%~6.0%,平均(2.7±0.48)%。热氮比10.66~441.77,平均(119.86±31.88)。糖脂比0.26~20.12,平均(2.12±1.35)。处方中添加的一价阳离子主要是氯化钾和氯化钠。一价阳离子浓度范围为0~331.45 mmol·L^-1,平均(63.98±73.27)mmol·L^-1 。1843张处方中,无一例添加钙和镁等二价阳离子和胰岛素。处方中各葡萄糖浓度、氨基酸浓度、阳离子浓度、热氮比、糖脂比合理性情况见表1-3。

3.1.1 葡萄糖终浓度 目前我院新生儿科TPN均采用“全合一”方式输注。“全合一”营养液有很多优点,如减少操作感染风险、给药方便等。但因营养液成分复杂,多种元素共存于有限的体积中,容易出现溶解度和稳定性问题。新生儿TPN体积更小,更容易发生上述问题。脂肪乳pH值在6.0~8.9稳定,pH值<5.3不稳定^[2]。而葡萄糖的pH值在3.5~6.5之间。pH值降低会减少脂肪乳的表面电荷,负电位下降,导致脂肪颗粒聚集^[3]。2011年版《临床肠外营养支持治疗》推荐混合液中葡萄糖终浓度为2.3%~23%,表1可见,葡萄糖终浓度>23%的处方只有1张。

3.1.2 氨基酸终浓度 氨基酸作为缓冲溶液,能减缓pH值较低的葡萄糖对营养液中脂肪乳的破坏。氨基酸因和阳离子竞争脂肪乳中卵磷脂分子的亲水基团结合点,亦能减轻阳离子对脂肪乳剂的破坏^[4]。所以TPN中一定浓度的氨基酸对脂肪乳稳定性有重要作用。2011年版《临床肠外营养支持治疗》推荐氨基酸的终浓度≥2.5%。表1示氨基酸浓度<2.5%的处方428张,占比达23.22%,需加强审核。对于新生儿,热量需求显著高于成年人(418.0~543.4 kJ和104.5~125.4 kJ),往往有较低的氨基酸浓度。此外,小儿专用氨基酸与成人配方相比,含有较多的支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸以及牛磺酸,其pH值较成人用氨基酸pH值低,影响其稳定性^[5]。有必要根据新生儿TPN特点通过试验进一步考察氨基酸浓度范围。

3.1.3 电解质终浓度 过多的电解质是引起脂肪乳不稳定的另一重要因素。当营养液中离子浓度过高时,脂肪乳易被破坏,形成较大油滴,当离子价增加时,破坏能力加剧。《指南》提醒“全合一”营养液中,一价阳离子浓度不高于150 mmol·L^-1,二价阳离子浓度不高于5 mmol·L^-1。我院新生儿科1843张处方中方中均未添加Ca²⁺、Mg²⁺等二价阳离子,而一价阳离子浓度>150 mmol·L^-1的处方有184张,占比9.98%,存在安全隐患。

氨基酸只有在非蛋白热量供应充足的情况下,才能进入组织细胞,参与蛋白质的合成代谢。处方中热氮比过低,导致氨基酸转化为能量燃烧浪费。热氮比过高,机体把多余的非蛋白热量转化为脂肪,引起肝脏浸润和高血糖的发生。《指南》推荐氨基酸应选用小儿专用氨基酸。氮:非蛋白热卡=1 g:(418~836) kJ。患者进行营养支持时,为达到最好的节氮效果,糖和脂肪乳应达到一定的比例。但中外指南及文献中未查找到推荐适用于新生儿的最佳糖脂比范围。一般脂肪供能应占总能量的25%~40%^[7],当患者存在呼吸功能障碍,且对脂肪耐受良好时,脂肪乳剂供能可达50%。糖脂比过高,会使糖代谢紊乱,增加脏器功能损害发生风险;糖脂比过低,机体内部糖原分解及糖异生会增强,容易导致反应性高血糖,过多的脂肪还可引起免疫抑制、肝功能受损、血脂升高、血栓形成以及增加心血管疾病发生风险。所调查的处方中,热氮比<418 kJ·g^-1的处方占比14.22%,>836 kJ·g^-1的处方占比0.76%。糖脂比<1的处方占比3.42%,>3的处方占比13.73%,存在不合理现象。

3.3.1 能量及葡萄糖、氨基酸、脂肪乳的供给 我院新生儿科使用TPN比例最大的是早产儿。对于早产儿,应在出生后24 h内给予肠外营养,以防体质量丢失,防止宫外发育受限。早期高蛋白和高能量供给对宫外发育尤其是大脑质量、脑细胞个数、学习和记忆有重要意义。脂肪因其能量密度大是较好的能量来源。建议出生第一天给予167.2 J·kg^-1·d^-1的能量,随后几天250.8~334.4 kJ·kg^-1·d^-1,1周达到376.2~418.0 kJ·kg^-1·d^-1的目标热量。早产儿TPN 处方中总能量通常 45%~55% 来源于碳水化合物,35%~40% 来源于脂肪,10%~15% 来源于氨基酸。<3岁的婴幼儿推荐选用小儿专用氨基酸^[6]。长链脂肪酸中的n-6 和 n-3为必需脂肪酸,对中枢神经系统和视网膜的发育起重要作用。对于极低出生体质量儿(very low birth weight,VLBW)早期尤其出生第1天给予静脉脂肪乳剂是安全的。建议出生后第1天给予1 g·kg^-1·d^-1 中长链脂肪乳,逐渐增加剂量(0.5~1.0 g·kg^-1·d^-1),如能很好耐受,且无高三酰甘油血症,出生后第1周最大可以达到3.0~ 3.5 g · k g - 1 · d - 1 [ 7 ] 。有研究发现,使用含鱼油的脂肪乳,与单独使用大豆油相比,脓毒症的发生率更低。可能助于降低相关的并发症如胆汁淤积和高胆红素血症^[8]。葡萄糖的最大使用量18 g·kg^-1·d^-1。对于早产儿,血糖调节系统不成熟,血糖紊乱常见。初始低血糖后,VLBW往往出现高血糖。原因为早产儿肝细胞持续的内源性葡萄糖产生、胰岛素敏感性降低合并胰岛素缺乏。高血糖增加了死亡率。对于新生儿,尤其是VLBW,较低的葡萄糖输注速率,比给予胰岛素更易于控制血糖水平,尤其一周内的VLBW普遍有胰岛素抵抗^[9]。目前的证据不支持常规给予胰岛素,除非葡萄糖输注速率很低时依然有高血糖。根据新生儿的临床和营养学资料,胰岛素的起始剂量为0.05 U·kg^-1·h^-1。

3.3.2 矿物质的供给 在最初3 d给予钠和钾是非必须的。一般根据血浆钠和钾的水平额外补充。早产儿由于甲状旁腺激素和VD轴不成熟,有低钙血症和低磷血症风险,钙和磷的不足导致骨矿化不良。由于钙和磷的溶解度问题,TPN中很难足量供给。可以通过给予有机制剂,提高钙和磷的补充。钙必须在出生后就给予,防止低钙血症。我院一般中心静脉单独泵入钙,防止与其他成分一起形成钙沉积。由于出生后肾小球滤过滤的降低和肾磷排泄的减少,磷可以推迟2 d给予,2 d之后应补充磷,防止低磷血症。镁很少调整,除非新生儿镁水平很高,或持续的低血钙继发的低血镁。早产儿TPN中矿物质的推荐量为:钙60~100 mg·kg^-1·d ^-1(1.5~2.5 mmol·kg^-1·d^-1),磷50~80 mg·kg^-1·d^-1 (1.5~2.5 mmol·kg^-1·d^-1),镁 6.5~10.5 mg·kg^-1·d^-1 (0.25~0.4 mmol·kg^-1·d^-1)。钙摄取不足可导致磷利用不佳,早产儿TPN中最佳钙磷摩尔数比为1:1^[10]。

3.3.3 微量元素的供给 新生儿微量元素的积累一般是在怀孕后3个月完成。患儿因为健康状况不良,体内微量营养素储备不足,对缺乏尤为敏感。在TPN刚开始时,即出生第1天,应当补充锌和硒。尽管目前市场上微量元素制剂提供其他微量元素,但在出生后前两周可能是不必要的。有坏死性小肠结肠炎,尤其是肠切除后回肠造口术的患儿,需要额外补充锌。硒对早产儿很重要,因为硒是组成还原性谷胱甘肽酶的原料。硒由肾脏排出,肾损伤者应减量。早产儿早期TPN铁不需要常规补充,后期补铁是必要的。肠内是补铁的最佳途径,而当需要补铁时,多数早产儿已经可以开始肠内营养了。

本次调查显示,我院新生儿TPN处方配比方面仍有不合理现象,如部分处方氨基酸终浓度过低、一价阳离子浓度超标,糖脂比、热氮比偏高或偏低等。处方配比不合理会影响TPN液的稳定性而产生不良反应,造成安全隐患。PIVAS 药师应该从药学角度加强审方工作,尝试利用信息化手段提高效率,遇到不合理处方及时与临床医师沟通,保障临床新生儿用药的安全性和有效性。