叶酸联合维生素B治疗伴高同型半胱氨酸血症的轻度认知功能障碍50例

许秋霞, 那万秋, 支胜利, 王斓

浙江省湖州市第三人民医院精神科,湖州 313000

XU Qiuxia^,, NA Wanqiu, ZHI Shengli, WANG Lan

Department of Psychiatric,the Third People’s Hospital of Huzhou City, Zhejiang Province,Huzhou 313000,China

作者简介许秋霞(1982-),女,浙江湖州人,主治医师,学士,主要从事老年精神疾病的临床诊疗工作。电话:0572-2290572,E-mail:xqx518@sina.com.cn。

中图分类号: R977;R749.2 文献标识码: B 文章编号: 1004-0781(2018)09-1082-04

摘要:

目的探讨叶酸联合维生素B₁₂对伴有高同型半胱氨酸血症(HHcy)的轻度认知功能障碍(MCI)患者的疗效。方法伴有HHcy的MCI患者100例,随机分为治疗组和对照组各50例,另设健康组50例。治疗组给予叶酸10 mg·d^-1、维生素B₁₂片 500 μg·d^-1口服;对照组给予安慰药口服;健康组不进行药物干预。观察24周。治疗前、治疗24周末分别测定3组血浆同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸、维生素B₁₂水平,评定简易精神状态检查表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。结果治疗后,治疗组血浆Hcy较治疗前下降[(17.96±8.72)和(27.30±8.78)μmol·L^-1],叶酸升高[(17.23±6.70)和(8.59±5.97) ng·mL^-1]、维生素B₁₂升高[(335.03±78.35)和(234.87±70.87)pmol·L^-1](均P<0.01),MMSE、MoCA量表评分无明显变化;对照组血浆Hcy、叶酸、维生素B₁₂及MMSE 量表评分均无明显变化,MoCA量表评分下降(P<0.01)。结论叶酸联合维生素B₁₂能有效降低伴有HHcy的MCI患者的血浆Hcy,延缓MCI患者认知水平下降。

关键词: 叶酸 ; 维生素B ; 认知功能障碍 ; 轻度 ; 高同型半胱氨酸血症

Abstract:

Objective To investigate the effect of folic acid combined with vitamin B₁₂ in the treatment of mild cognitive impairment (MCI) in patients with hyperhomocystinemia (HHcy). Methods In total,100 cases of MCI with HHcy were randomly divided into treatment group and control group (50 cases in each group),and healthy group also had 50 cases. The treatment group was given folic acid 10 mg·d^-1 and vitamin B₁₂ tablet 500 μg·d^-1; the control group was given the consolation medicine orally; no drug intervention was given in the health group. They were observed for 24 weeks. The levels of plasma Hcy,folic acid and vitamin B₁₂ were measured in the three groups before and after the 24 weeks of treatment. The simple mental state Checklist (MMSE) and the Montreal cognitive assessment scale (MoCA) were evaluated. Results After the treatment,the plasma Hcy in the treatment group was significantly decreased as compared with that before the treatment [(17.96±8.72) vs. (27.30±8.78) μmol·L^-1],folic acid increased [(17.23±6.70) vs. (8.59±5.97) ng·mL^-1],vitamin B₁₂ elevated [(335.03±78.35) vs. (234.87±70.87) pmol·L^-1] (all P<0.01). There was no obvious change in the score of MMSE and MoCA. There was no significant change in plasma Hcy,folic acid,vitamin B₁₂ and MMSE scores in the control group,and the score of MoCA scale decreased (P<0.01). Conclusion Folic acid combined with vitamin B₁₂ can effectively reduce plasma Hcy in patients with HHcy accompanied by MCI and delay cognitive decline in MCI patients.

Key words: Folic acid ; Vitamin B ; Cognitive impairment ; mild ; Hyperhomocysteinemia

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是一种介于正常衰老与痴呆之间的认知功能障碍。MCI在老年人中发病率约为5.3%,是痴呆的高危人群,其中约有50%可转化为老年痴呆^[1]。我国已步入老龄化社会,每年有大量新发的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,严重影响老年人的健康,给家庭和社会带来沉重的负担。而目前AD的治疗方法只能延缓,不能治愈^[2]。故对于MCI患者的干预治疗能在早期降低和延缓老年痴呆的发生,具有重要意义。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystinemia,HHcy)是一种代谢性疾病,会影响到体内多个器官和组织,近年来大量研究表明HHcy与心脑血管疾病^[3]、神经系统疾病^[4]、糖尿病等多种疾病高度相关。同时也有较多国内外研究发现HHcy与老年痴呆^[5]、MCI^[6,7]相关,是痴呆的独立危险因素^[8]。对于伴有HHcy的MCI患者,如果能进行有效的干预和预防,将可降低转变痴呆的风险。而使用叶酸、维生素B₁₂补充治疗能降低血浆Hcy水平,从而降低MCI转变为痴呆的风险,对AD有一定的防治作用。本研究通过叶酸联合维生素B₁₂治疗伴有HHcy的MCI患者,以观察其血浆同型半胱氨酸、认知功能水平改变,为痴呆的预防提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 对象

选择2015年5月—2017年1月来我院记忆障碍门诊、老年精神科门诊的伴有HHcy的轻度认知功能障碍(MCI)患者100例。纳入标准:a.年龄55~80岁,男女不限。b.依据2003年MCI国际工作组更新的MCI诊断标准^[9]:①认知功能己损害,但达不到痴呆的诊断标准;患者主诉或知情者报告存在进行性认知功能减退;日常生活能力或仅复杂日常生活能力轻微受损。②简明智力状态检查量表(mini mental state examination,MMSE)得分(满分30分):文盲15~19分,小学程度18~22分,中学及以上22~ 28分。③蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)(满分30分):<26分,如果受教育年限≤12年则加1分。④日常生活能力量表20分,日常生活能力基本正常。c.符合HHcy检验标准,Hcy>15 μmol·L^-1。排除标准:①近1个月服用过叶酸、维生素类影响Hcy水平者;②伴有影响认知功能的其他神经系统疾病(如严重的帕金森综合征、脑血管病、癫等);③排除抑郁症、精神分裂症等严重精神疾病者;④合并严重心脏疾病、肝肾疾病、甲状腺疾病、糖尿病、严重听力及视力障碍者;⑤存在言语障碍等对认知功能评估有影响的疾病。

本研究经本院伦理委员会同意,患者或家属均签署知情同意书。根据随机数字表法将100例患者随机分为治疗组和对照组各50例,另选择同期来我院体检的55~80岁健康老年人50例为健康组。其中治疗组男23例,女27例,平均(66.22 ±6.40)岁,平均受教育年限(7.10±3.62)年,平均病程(2.07±1.29)年;对照组男24例,女26例,平均(67.68±5.88)岁,平均受教育年限(7.22±3.32)年,平均病程(1.99±1.35)年。健康组中男26例,女24例,平均(66.72±5.97)岁,平均受教育年限(7.26±2.97)年。3组研究对象在性别比(χ²=0.374,P=0.830)、年龄(F=0.743,P=0.477)、受教育年限(F=0.032,P=0.969)等方面比较均差异无统计学意义,治疗组和对照组在病程上(F=0.026,P=0.763)差异无统计学意义,均具可比性。本研究选择躯体健康老年人,观察点少,无脱落病例。

1.2 方法

1.2.1 血液采集患者入组后于次日7:00~8:00空腹抽取肘静脉血5 mL,放入37 ℃水浴30 min,待样本凝固后,以3000 r·min^-1离心10 min分离出血清,置于-80 ℃冰箱内保存待测。采用循环酶法检测Hcy水平,试剂由杭州丽珠医疗器械有限公司提供,在Abbott-c16000型全自动生化分析仪上按标准操作规程完成测定,血浆Hcy水平正常范围:≤15 μmol·L^-1,>15 μmol·L^-1为HHcy。采用微粒子酶联免疫分析法检测血浆叶酸、维生素B₁₂水平。

1.2.2 治疗方法 3组均给予适当饮食,充足睡眠及常规基础治疗,包括控制血压、血糖等。治疗组给予叶酸10 mg·d^-1、维生素B₁₂片 500 μg·d^-1口服;对照组给予安慰药口服;健康组不进行药物干预。观察24周。于治疗前、治疗24周末分别测定3组病例血浆Hcy、叶酸、维生素B₁₂水平,评定MMSE、MoCA量表。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0版统计软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差( $\bar{x}$ ±s)表示,计数资料采用χ²检验,3组比较采用单因素方差分析,两组间计量数据比较采用LSD法及t检验;相关性分析采用Pearson相关性分析。以 P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B₁₂水平

见表1。治疗前组间比较,MCI治疗组(Ⅰ组)、MCI对照组(Ⅱ组)治疗前血浆Hcy浓度、叶酸、维生素B₁₂水平基本相同(P>0.05),本研究选择伴有HHcy的MCI患者,故与健康对照组相比,Hcy水平高,同时发现,叶酸、维生素B₁₂水平较健康对照组低(P<0.01)。治疗24周后,MCI治疗组(Ⅰ组)叶酸、维生素B₁₂水平明显提高(P<0.01),Hcy水平较明显下降(P<0.01),其Hcy分值变化与叶酸、维生素B₁₂加分值呈负相关(r=-0.452,P<0.01,r=-0.473,P<0.01)。Ⅰ组、Ⅱ组治疗后组间比较,血浆Hcy、叶酸、维生素B₁₂均有明显差异(P<0.05)。MCI对照组(Ⅱ组)、健康对照组(Ⅲ组)24周时间血浆Hcy浓度、叶酸、维生素B₁₂水平无明显变化(P>0.05)。

组别与时间	血浆Hcy浓度/ (μmol·L^-1)	叶酸/ (ng·mL^-1)	维生维生B₁₂ / (pmol·L^-1)
健康组
治疗前	12.77±5.45	18.17±6.64	350.14±111.77
治疗后	13.24±5.61	17.36±6.14	343.05±107.95
对照组
治疗前	28.80±9.75	8.99±5.05	240.91±66.86
治疗后	28.64±8.80	8.59±4.81	236.06±66.11
治疗组
治疗前	27.30±8.78	8.59±5.97	234.87±70.87
治疗后	17.96±8.72^12	17.23±6.70^12	335.03±78.35^12

表1 3组患者治疗前后血浆Hcy、叶酸、维生素B₁₂水平比较

Tab.1 Comparison of the plasma level of Hcy,folic acid and vitamin B₁₂ among three groups of patients before and after treatment x¯±s,n=50

2.2 两组治疗前后MMSE、MoCA量表

见表2。治疗前组间比较,MCI治疗组(Ⅰ组)、MCI对照组(Ⅱ组)治疗前MMSE、MoCA量表评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,MCI治疗组(Ⅰ组)MMSE、MoCA量表评分无明显变化(P>0.05),但MCI对照组(Ⅱ组)MoCA量表评分较治疗前明显下降(P<0.01)。Ⅰ组、Ⅱ组治疗后组间比较,MMSE评分无明显变化,MoCA评分有明显差异(P<0.01)。健康对照组(Ⅲ组)24周时间MMSE、MoCA量表评分无明显变化。提示MCI患者如不进行干预治疗,认知功能减退较迅速,24周时间即有可测量变化,而Ⅰ组患者经干预治疗,其认知评分下降不明显。

组别与时间	MMSE	MoCA
健康组
治疗前	26.98±2.18	27.68±1.28
治疗后	26.66±2.36	27.38±1.16
对照组
治疗前	21.32±3.25	19.98±2.99
治疗后	20.44±3.25	18.22±2.65^12
治疗组
治疗前	21.4±3.44	20.18±2.88
治疗后	20.9±3.36	19.46±2.82

表2 3组患者治疗前后MMSE、MoCA量表比较

Tab.2 Comparison of MMSE and MoCA scale among three groups of patients before and after treatment x¯±s,n=50

3 讨论

Hcy是人体内蛋氨酸循环的中间产物,参与体内的能量代谢和多种甲基化反应。它在叶酸与维生素B₁₂ 辅助下,甲基化进入蛋氨酸循环途径重新生成甲硫氨酸,及通过转硫途径生成胱硫醚为谷胱甘肽提供巯基,影响其代谢所需的辅助因子或能量缺乏以及代谢底物异常均可引起血浆Hcy 蓄积,从而造成高Hcy血症^[10]。HHcy造成MCI的机制目前尚未完全清楚,可能与以下因素相关,①损伤血管:HHcy 通过影响脂质代谢,损伤血管内皮细胞和凝血系统,导致氧化应激,血小板激活,促进血管平滑肌细胞增殖及蛋白质Hcy化等机制,导致脑内小动脉硬化,引发缺血性脑血管病,继而造成血管性认知功能障碍^[11,12];②神经毒性:Hcy是一种兴奋性的氨基酸,是代谢型谷氨酸受体的激动剂,可激活N-甲基-D- 天门冬氨酸受体,造成钙超载与氧自由基的产生,从而具有神经细胞毒性,损害海马部神经元的DNA修复,诱导其凋亡及增加神经元对β淀粉样蛋白毒性的敏感性^[13,14]。老年人因摄入不足、肾功能减退、生物利用度下降等原因,会出现叶酸、维生素B₁₂的普遍吸收减少,而MCI及痴呆患者的叶酸、维生素B₁₂水平则进一步下降^[10,15-16]。叶酸、维生素B₁₂的下降会影响Hcy代谢,从而易出现HHcy,国内外已有较多研究显示MCI患者的Hcy水平较健康老年人明显升高,Hcy水平增高是MCI的危险因素^{[17,18,19,20]},而补充叶酸和维生素B₁₂能增强再甲基化作用,降低体内Hcy含量,防治Hcy对认知功能的影响,从而延缓MCI患者的病情进展。

本研究选择伴有HHcy的MCI患者为主要研究对象,通过设立对照组观察发现,高Hcy水平的MCI患者存在相对的低叶酸、低维生素B₁₂水平,叶酸和维生素B₁₂水平的提高能降低MCI患者血浆Hcy水平,两者呈负相关。本研究中MCI治疗组患者经24周干预治疗,MoCA量表无明显下降,而MCI对照组仅予安慰药治疗,其MoCA量表的评分较自身及MCI治疗组下降,说明MCI患者认知功能下降迅速,半年即有可测量变化,而干预治疗能有效延缓MCI患者认知功能的下降。本研究未发现两治疗组MMSE量表的明显变化,考虑该量表对于轻度认知障碍及早期痴呆患者的敏感性不如MoCA量表所致。有报道,MCI患者向AD的年转化率是正常人群的10倍^[21]。故对于MCI患者应及时行干预治疗,以防止、延缓其向不可逆的痴呆转化,另外,鉴于MCI患者的高HHcy发生率,Hcy水平的测定也可以为早期发现MCI患者提供一定的依据。

本研究不足之处是样本量不大,时间较短,观察点少,仅选择伴有HHcy的MCI患者为研究对象,不足以反映Hcy水平对全部MCI患者的影响效果,另外本研究没有进行叶酸、维生素B₁₂变化与认知变化相关性分析,有待于以后大规模长程全面的进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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[1]	HANNINEN T,HALLIKAINEN M,TUOMAINEN S,et al.Prevalence of mild cognitive impairment:a population-based study in elderly subjects[J].Acta Neurol Scand,2002,106(3):148-154. Abstract Objectives – Mild cognitive impairment (MCI) has been suggested as a term for a boundary area between normal aging and dementia, especially Alzheimer's disease (AD). In follow-up studies, more than 50% of MCI subjects have been converted to dementia in 3–4years. However, the epidemiology of MCI is not well known. This study was designed to determine the prevalence of MCI in an elderly population. Methods – A total of 806 subjects (60–76years of age) from a population-based random sample of 1150 subjects living in the city of Kuopio in eastern Finland were evaluated. Neuropsychological tests and a structured interview including the modified Clinical Dementia Rating (CDR) were used to apply the diagnostic criteria of MCI as proposed by Mayo Clinic Alzheimer's Disease Research Centre. Thus, subjects having a test score more than 1.5 SDs below the age appropriate mean in memory tests and a CDR score of 0.5 but no dementia, were diagnosed as having MCI. Results – A total of 43 subjects, 5.3%, met the MCI criteria. MCI was more prevalent in older and less-educated subjects, but no difference was found between men and women. The CDR appeared to be the most important part of the criteria. The memory tests had less impact on prevalence variables. Conclusions – The low prevalence of MCI indicate that in a population-based study design its criteria may identify a more homogeneous group of subjects at the lower end of the cognitive continuum as contrasted with various other criteria of cognitive impairment in the elderly population. This is compatible with follow-up studies showing a high probability of dementia in the MCI group. Thus, probable candidates for trials of preventive intervention for dementia can be screened from the elderly population using these diagnostic criteria. DOI:10.1016/S0197-4580(00)82252-6 PMID:12174174 [本文引用:1]
[2]	MISCHOULON D,RAAB M F.The role of folate in depre-ssion and denmentia[J].J Clin Psychiatry,2007,68(1):28-33. DOI:10.4088/JCP.1107e28 URL [本文引用:1]
[3]	常娜,鲁广秀.高半胱氨酸与动脉粥样硬化型急性脑梗塞患者血管病变的相关性研究[J].医药导报,2014,33(2):203-205. 目的研究动脉粥样硬化性型(AT型)急性脑梗死患者血管病变因素与血高半胱氨酸(Hcy)水平的关系。方法选出符合改良TOAST分型中AT型的急性脑梗死120例为试验组,同时测定血清Hcy水平,分为高半胱氨酸组(A组)和正常组(B),同期60例无脑血管病者为对照组。颈动脉彩色多普勒超声检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块数量和性质,颈动脉彩色多普勒超声检测颈动脉颅外段血管狭窄程度,应用3.0MRI仪器检测颅内段血管狭窄情况。结果试验组与对照组血清Hcy分别为(20.12±13.06)和(9.69±4.66)μmol·L-1,A组Hcy为(26.13±12.09)μmol·L-1,B组为(9.47±2.42)μmol·L-1,两组比较差异有统计学意义(P0.01)。A组IMT为(1.32±0.13)mm,B组IMT为(1.21±0.09)mm,对照组IMT为(0.82±0.18)mm。试验组Hcy浓度与IMT呈直线相关关系(r=0.565,P0.05),而A组Hcy浓度与IMT这种直线相关性更为显著(r=0.777,P0.05),A组检出斑块47例(68.12%),发现斑块156个,其中不稳定斑块99个(63.46%),稳定斑块57个(36.53%),多发性斑块患者(斑块记数3个)32例(68.09%);B组检出斑块30例(58.82%),发现斑块98个,其中不稳定斑块53个(54.08%),稳定斑块45个(45.92%),多发性斑块患者17例(56.67%)。Hcy与颈动脉斑块数量之间的Pearson相关系数为0.628,A组两者之间Pearson相关系数为0.709。A组出现颅外和颅内段血管狭窄率高于B组,轻中度血管狭窄率A组低于B组,但重度狭窄率A组显著高于B组。结论血清高半胱氨酸水平与AT亚型急性脑梗死相关,随着Hcy值增高颈动脉斑块形成增多,脑动脉狭窄发生率增加且狭窄程度也会增高。 DOI:10.3870/yydb.2014.02.019 URL [本文引用:1]
[4]	邓鹏飞,李递通.高同型半胱氨酸血症与神经疾病关系的研究进展[J].中国医学创新,2016,13(8):145-148. 同型半胱氨酸(Hcy)属于一种含硫非必需氨基酸,其主要由必需氨基酸蛋氨酸于代谢过程中产生.它的DNA生理代谢作用通过甲基化作用而产生,而此过程受到叶酸、维生素B6、维生素B12调控.同型半胱氨酸的生理水平主要受到饮食、维生素摄入及其水平的影响.高同型半胱氨酸血症(eHcy)可由叶酸及维生素B12缺乏而产生.许多临床疾患中都存在有高同型半胱氨酸血症,其中包括心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死、脑卒中、痴呆、帕金森病、多发性硬化及癫痫.许多实验室及临床研究也证实了同型半胱氨酸能对血管以及神经系统均有直接的毒性作用.本文就最近高同型半胱氨酸血症在各种神经疾病中可能发挥的作用研究作一综述. DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.041 URL [本文引用:1]
[5]	徐清,蒋幸衍.痴呆与血浆同型半胱氨酸水平的关系及其干预[J].中国老年学杂志,2014,34(19):5370-5372. 目的：探讨痴呆与血浆同型半胱氨酸（ Hcy）水平的关系，并予叶酸、VitB6、VitB12进行干预研究。方法检测97例痴呆患者与30例正常老年人的血浆Hcy浓度，并根据Hcy浓度分为高Hcy组（Hcy浓度＞15μmol/L）和正常Hcy组（Hcy浓度≤15μmol/L），高 Hcy组患者被随机分为干预组和非干预组，干预组予叶酸片、VitB6、VitB12进行干预治疗，治疗3个月后复查其Hcy浓度。分别在入院时、入院3 个月末评定简易智能精神状态检查量表（ MMSE）、日常生活能力量表（ ADL）、痴呆病理行为评定量表（ BEHAVE-AD）。结果痴呆组与正常老年组相比，高 Hcy血症的比率分别为72/97（74.3％），8/30（26.7％），有显著差异（χ2＝22.23，P＜0.05）。 AD组、MD组、VD组的空腹 Hcy浓度均高于正常老年组差异显著（t＝5.37、6.15、8.03，P＜0.01）。治疗前后比较；非干预组 Hcy 浓度无显著性差异（t＝0.45，P＞0.05），干预组 Hcy 浓度下降有差异显著（t＝2.98，P＜0.01）；组间比较，治疗后干预组Hcy浓度显著低于非干预组（t＝3.23，P＜0.01）。治疗前后比较，干预组与非干预组 MMSE 评分均较治疗前降低，（t＝2.15、2.30，P＜0.05）；两组 ADL 评分较治疗前均无显著差异（t＝0.36、1.12，P＞0.05）；两组 BEHAVE-AD 评分较治疗前均有降低，（t＝6.33、7.10，P＜0.01）。组间同期比较，干预组和非干预组没有显著差异（t＝0.27～1.64，P＞0.05）。结论血浆高 Hcy与痴呆的发生、发展及预后相关，但未能证实补充叶酸、VitB6、VitB12可在短期内改善痴呆症状。 DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2014.19.017 URL [本文引用:1]
[6]	周冬梅,柴文慧.高同型半胱氨酸血症与老年轻度认知障碍的关系[J].中国老年学杂志,2014,34(3):772-773. [本文引用:1]
[7]	张志坚,葛永琼.同型半胱氨酸水平与老年轻度认知功能障碍的相关性研究[J].医学综述,2014,20(18):3394-3396. 目的探讨老年轻度认知功能障碍(MCI)与血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的相关性。方法收集2010年1月至2012年12月重庆市巴南区人民医院门诊及住院的65例MCI患者(MCI组)及65例健康体检者(空白对照组)作为研究对象。两组研究对象中高Hcy者均给予甲钴胺、叶酸治疗,共4周。观察两组高Hcy的发生率和Hcy、VitB12、叶酸水平,蒙特利尔认知评估量表评分(MoCA)、简易精神状态评价(MMSE)以及两组中高同型半胱氨酸血症者治疗前后血浆Hcy水平及MoCA、MMSE的评分。结果 MCI组患者中高Hcy的发生率(50.77%)显著高于空白对照组(10.77%)(χ2=65.02,P0.01),Hcy水平显著高于空白对照组(t=12.36,P0.01),而叶酸、VitB12显著低于空白对照组(t=9.45,15.14,P0.05),MMSE与MoCA评分显著低于空白对照组(t=3.45,4.28,P0.05);Hcy水平与VitB12、叶酸水平以及MMSE评分、MCOA评分均呈负相关(r=-0.27、-0.45、-0.21、-0.23,P0.05),两组研究者治疗前Hcy水平及MMSE、MoCA评分比较,差异均有统计学意义(P0.05),治疗后两组研究者Hcy水平均较治疗前显著降低(P0.05),但MMSE、MCOA评分与治疗前比较无统计学意义(P0.05)。结论血浆Hcy水平与老年人MCI具有相关性,补充维生素B12、叶酸可降低血浆Hcy水平,但对于短期改善认知功能障碍无确切疗效。 DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2014.18.053 URL [本文引用:1]
[8]	SESHADRI S,BEISER A,SELHUB J,et al.Plasma homo-cysteine as a risk factor for dementia and alzheimer' diease[J].N Engl J Med,2002,346(7):476-483. In cross-sectional studies, elevated plasma homocysteine levels have been associated with poor cognition and dementia. Studies of newly diagnosed dementia are required in order to establish whether the elevated homocysteine levels precede the onset of dementia or result from dementia-related nutritional and vitamin deficiencies. A total of 1092 subjects without dementia (667 women and 425 men; mean age, 76 years) from the Framingham Study constituted our study sample. We examined the relation of the plasma total homocysteine level measured at base line and that measured eight years earlier to the risk of newly diagnosed dementia on follow-up. We used multivariable proportional-hazards regression to adjust for age, sex, apolipoprotein E genotype, vascular risk factors other than homocysteine, and plasma levels of folate and vitamins B12 and B6. Over a median follow-up period of eight years, dementia developed in 111 subjects, including 83 given a diagnosis of Alzheimer's disease. The multivariable-adjusted relative risk of dementia was 1.4 (95 percent confidence interval, 1.1 to 1.9) for each increase of 1 SD in the log-transformed homocysteine value either at base line or eight years earlier. The relative risk of Alzheimer's disease was 1.8 (95 percent confidence interval, 1.3 to 2.5) per increase of 1 SD at base line and 1.6 (95 percent confidence interval, 1.2 to 2.1) per increase of 1 SD eight years before base line. With a plasma homocysteine level greater than 14 micromol per liter, the risk of Alzheimer's disease nearly doubled. An increased plasma homocysteine level is a strong, independent risk factor for the development of dementia and Alzheimer's disease DOI:10.1056/NEJMoa011613 PMID:11844848 URL [本文引用:1]
[9]	WINBLAD B,PALMER K,KIVIPELTO M,et al.Mild cognitive impairmentbeyond controversies,towards a consensus:report of the international working group on mild cognitive impairment[J].J Intern Med,2004,256(3):240-246. [本文引用:1]
[10]	谢连红,许嗣漪,徐艳红,等.血浆同型半胱氨酸水平与轻度认知功能障碍的相关性分析[J].现代生物医学进展,2011,11(24):5080-5082. 目的:探讨轻度认知功能障碍(MCI)与血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的关系。方法:测定96例MCI及85例健康体检者得血浆Hcy、叶酸及维生素B12水平;MCI患者中选择高Hcy血症者62例,按照是否接受叶酸、维生素B12治疗随机分为治疗组和非治疗组,观察治疗前后Hcy水平及MMSE评分变化。结果:MCI组血浆Hcy水平显著高于对照组(P0.05),叶酸、维生素B12及MMSE评分低于对照组(P0.05);MCI组中Hcy水平与叶酸、维生素B12及MMSE评分均呈负相关(P0.05);治疗后治疗组Hcy水平较治疗前显著下降(P0.05);治疗组Hcy低于非治疗组(P0.05);治疗组MMSE评分较治疗前升高,但无显著性差异(P0.05),治疗组MMSE评分与非治疗组相比差异无统计学意义(P0.05)。结论:血浆Hcy升高是MCI的重要因素,补充叶酸、维生素B12可降低血浆Hcy水平。 URL [本文引用:2]
[11]	洪玉娥,夏明武,陈清军,等.皮质下缺血性血管病患者同型半胱氨酸与认知功能障碍的关系[J].中华老年心脑血管病杂志,2010,12(6):494-496. 目的探讨皮质下缺血性血管病（SIVD）患者同型半胱氨酸（Hcy）与轻度血管性认知功能障碍（MVCI）的相关性。方法将120例SIVD患者按照蒙特利尔认知评估量表（MOCA）评定的认知功能程度的不同，分为MVCI组（56例）和非 MVCI组（64例），检测Hcy、叶酸、VitB12水平，MVCT纽患者治疗3个月后，再进行MOCA评分及上述指标检测，并进行分析。结果MVcl 组血浆Hcy水平明显高于非MVCI组；血清叶酸、VitB12水平显著低于非MVCI组（P〈0．01）。Hcy水平与年龄呈正相关，与MOCA评分呈负相关（P〈0．01）。结论Hcy可能是SIVD患者发生MVCI的独立危险因素，叶酸、VitB12缺乏，间接引起Hcy增高，是导致MVCI的重要影响因素。 DOI:10.3969/j.issn.1009-0126.2010.06.005 URL [本文引用:1]
[12]	WONG A,MOK V,FAN Y H,et al.Hyperhomocysteinemia is associated with volumetric white matter change in patients with small vessel disease[J].J Neurol,2006,253(4):441-447. DOI:10.1007/s00415-005-0022-x URL [本文引用:1]
[13]	宇辉,张子诚,苏东升,等.轻度血管性认知损害患者血浆同型半胱氨酸浓度变化的临床研究[J]. 安徽医学,2009,30(2):123-125. [本文引用:1]
[14]	KUSZCZY M,GORDON-KRAJCER W,LAZAREWICZ J W.Homocysteine induced acute excitotoxicity in cerebellar granule cells in vitro is accompanied by PP2A- mediated dephosphorylation of tau[J].Neurochem Int,2009,55(1 /3 ):174-180. DOI:10.1016/j.neuint.2009.02.010 URL [本文引用:1]
[15]	张会军,白宏英.轻度认知功能障碍与血浆同型半胱氨酸水平的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂,2009,12(23):8-10 [本文引用:1]
[16]	杨青云,麦惠玲.老年轻度认知障碍患者血脂、叶酸、维生素B₁₂和甲状腺激素水平的临床研究[J].数理医药学杂志,2015,28(11):1626-1627. 目的：研究老年轻度认知障碍患者血脂、叶酸、维生素B12、甲状腺激素水平之间的关系.方法：选择2012年7月-2014年9月住院的患者360例,分为MCI组、AD组、对照组,各110、120、70例,比较上述物质的水平.结果：MCI、AD组LDL-C、TC水平比对照组高,维生素B12、叶酸、FT3、T3水平比对照组低,AD组TSH 比对照组低,MCI组TSH 比AD组高,差异有统计学意义（P 〈0.05）.结论：TSH 对MCI转AD 检测具有参考价值,补充叶酸、维生素B12、降低血脂、保持甲状腺功能正常可能能够防治MCI、AD. DOI:10.3969/j.issn.1004-4337.2015.11.019 [本文引用:1]
[17]	CLARKE R,SMITH A D,JOBST K A,et al.Folate,vitamin B₁₂,and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer' s disease[J].Arch Neurol,1998,55(10):1449-1455. DOI:10.1001/archneur.55.11.1449 URL [本文引用:1]
[18]	曾晓龙,钟朝晖,唐晓君,等.血浆同型半胧氨酸与轻度认知功能障碍关联性的Meta分析[J].重庆医科大学学报,2014,39(2):207-211. [本文引用:1]
[19]	赵广珍,曹霞.高同型半胱氨酸在认知障碍中的作用[J].国际神经病学神经外科学杂志,2007,34(3):280-283. 近年来国外许多流行病学研究发现,同型半胱氨酸升高与认知障碍有关,与多种脑老化性疾病发生有关,其病理机制可能与导致脑组织氧化损伤、对神经兴奋毒性作用、促进脑细胞调亡、影响神经传导等活动的神经直接毒性作用有关;同时促进脑动脉粥样硬化、脑血管损伤间接神经毒性综合作用使微血管及其微环境的改变,影响了神经元能量代谢和β-淀粉样蛋白代谢,进而促进了神经变性改变. DOI:10.3969/j.issn.1673-2642.2007.03.024 URL [本文引用:1]
[20]	刘险峰,张国华.同型半胱氨酸与血管性轻度认知功能障碍的相关性[J].中国神经精神疾病杂志,2008,34(4):250-251. [本文引用:1]
[21]	于恩彦. 实用老年医学 [M].杭州:浙江大学出版社,2013:133. [本文引用:1]

Prevalence of mild cognitive impairment:a population-based study in elderly subjects

2002

... 轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是一种介于正常衰老与痴呆之间的认知功能障碍.MCI在老年人中发病率约为5.3%,是痴呆的高危人群,其中约有50%可转化为老年痴呆^[1].我国已步入老龄化社会,每年有大量新发的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,严重影响老年人的健康,给家庭和社会带来沉重的负担.而目前AD的治疗方法只能延缓,不能治愈^[2].故对于MCI患者的干预治疗能在早期降低和延缓老年痴呆的发生,具有重要意义.高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystinemia,HHcy)是一种代谢性疾病,会影响到体内多个器官和组织,近年来大量研究表明HHcy与心脑血管疾病^[3]、神经系统疾病^[4]、糖尿病等多种疾病高度相关.同时也有较多国内外研究发现HHcy与老年痴呆^[5]、MCI^[6,7]相关,是痴呆的独立危险因素^[8].对于伴有HHcy的MCI患者,如果能进行有效的干预和预防,将可降低转变痴呆的风险.而使用叶酸、维生素B₁₂补充治疗能降低血浆Hcy水平,从而降低MCI转变为痴呆的风险,对AD有一定的防治作用.本研究通过叶酸联合维生素B₁₂治疗伴有HHcy的MCI患者,以观察其血浆同型半胱氨酸、认知功能水平改变,为痴呆的预防提供一定的参考. ...

The role of folate in depre-ssion and denmentia

2007

高半胱氨酸与动脉粥样硬化型急性脑梗塞患者血管病变的相关性研究

2014

高同型半胱氨酸血症与神经疾病关系的研究进展

2016

痴呆与血浆同型半胱氨酸水平的关系及其干预

2014

高同型半胱氨酸血症与老年轻度认知障碍的关系

2014

同型半胱氨酸水平与老年轻度认知功能障碍的相关性研究

2014

Plasma homo-cysteine as a risk factor for dementia and alzheimer' diease

2002

Mild cognitive impairmentbeyond controversies,towards a consensus:report of the international working group on mild cognitive impairment

2004

... 选择2015年5月—2017年1月来我院记忆障碍门诊、老年精神科门诊的伴有HHcy的轻度认知功能障碍(MCI)患者100例.纳入标准:a.年龄55~80岁,男女不限.b.依据2003年MCI国际工作组更新的MCI诊断标准^[9]:①认知功能己损害,但达不到痴呆的诊断标准;患者主诉或知情者报告存在进行性认知功能减退;日常生活能力或仅复杂日常生活能力轻微受损.②简明智力状态检查量表(mini mental state examination,MMSE)得分(满分30分):文盲15~19分,小学程度18~22分,中学及以上22~ 28分.③蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)(满分30分):<26分,如果受教育年限≤12年则加1分.④日常生活能力量表20分,日常生活能力基本正常.c.符合HHcy检验标准,Hcy>15 μmol·L^-1.排除标准:①近1个月服用过叶酸、维生素类影响Hcy水平者;②伴有影响认知功能的其他神经系统疾病(如严重的帕金森综合征、脑血管病、癫等);③排除抑郁症、精神分裂症等严重精神疾病者;④合并严重心脏疾病、肝肾疾病、甲状腺疾病、糖尿病、严重听力及视力障碍者;⑤存在言语障碍等对认知功能评估有影响的疾病. ...

血浆同型半胱氨酸水平与轻度认知功能障碍的相关性分析

2011

... Hcy是人体内蛋氨酸循环的中间产物,参与体内的能量代谢和多种甲基化反应.它在叶酸与维生素B₁₂ 辅助下,甲基化进入蛋氨酸循环途径重新生成甲硫氨酸,及通过转硫途径生成胱硫醚为谷胱甘肽提供巯基,影响其代谢所需的辅助因子或能量缺乏以及代谢底物异常均可引起血浆Hcy 蓄积,从而造成高Hcy血症^[10].HHcy造成MCI的机制目前尚未完全清楚,可能与以下因素相关,①损伤血管:HHcy 通过影响脂质代谢,损伤血管内皮细胞和凝血系统,导致氧化应激,血小板激活,促进血管平滑肌细胞增殖及蛋白质Hcy化等机制,导致脑内小动脉硬化,引发缺血性脑血管病,继而造成血管性认知功能障碍^[11,12];②神经毒性:Hcy是一种兴奋性的氨基酸,是代谢型谷氨酸受体的激动剂,可激活N-甲基-D- 天门冬氨酸受体,造成钙超载与氧自由基的产生,从而具有神经细胞毒性,损害海马部神经元的DNA修复,诱导其凋亡及增加神经元对β淀粉样蛋白毒性的敏感性^[13,14].老年人因摄入不足、肾功能减退、生物利用度下降等原因,会出现叶酸、维生素B₁₂的普遍吸收减少,而MCI及痴呆患者的叶酸、维生素B₁₂水平则进一步下降^[10,15-16].叶酸、维生素B₁₂的下降会影响Hcy代谢,从而易出现HHcy,国内外已有较多研究显示MCI患者的Hcy水平较健康老年人明显升高,Hcy水平增高是MCI的危险因素^{[17,18,19,20]},而补充叶酸和维生素B₁₂能增强再甲基化作用,降低体内Hcy含量,防治Hcy对认知功能的影响,从而延缓MCI患者的病情进展. ...

... [10,15-16].叶酸、维生素B₁₂的下降会影响Hcy代谢,从而易出现HHcy,国内外已有较多研究显示MCI患者的Hcy水平较健康老年人明显升高,Hcy水平增高是MCI的危险因素^{[17,18,19,20]},而补充叶酸和维生素B₁₂能增强再甲基化作用,降低体内Hcy含量,防治Hcy对认知功能的影响,从而延缓MCI患者的病情进展. ...

皮质下缺血性血管病患者同型半胱氨酸与认知功能障碍的关系

2010

Hyperhomocysteinemia is associated with volumetric white matter change in patients with small vessel disease

2006

轻度血管性认知损害患者血浆同型半胱氨酸浓度变化的临床研究

2009

Homocysteine induced acute excitotoxicity in cerebellar granule cells is accompanied by PP2A- mediated dephosphorylation of tau

2009

轻度认知功能障碍与血浆同型半胱氨酸水平的相关性研究

2009

老年轻度认知障碍患者血脂、叶酸、维生素B和甲状腺激素水平的临床研究

2015

Folate,vitamin B,and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer' s disease

1998

血浆同型半胧氨酸与轻度认知功能障碍关联性的Meta分析

2014

高同型半胱氨酸在认知障碍中的作用

2007

同型半胱氨酸与血管性轻度认知功能障碍的相关性

2008

2013

... 本研究选择伴有HHcy的MCI患者为主要研究对象,通过设立对照组观察发现,高Hcy水平的MCI患者存在相对的低叶酸、低维生素B₁₂水平,叶酸和维生素B₁₂水平的提高能降低MCI患者血浆Hcy水平,两者呈负相关.本研究中MCI治疗组患者经24周干预治疗,MoCA量表无明显下降,而MCI对照组仅予安慰药治疗,其MoCA量表的评分较自身及MCI治疗组下降,说明MCI患者认知功能下降迅速,半年即有可测量变化,而干预治疗能有效延缓MCI患者认知功能的下降.本研究未发现两治疗组MMSE量表的明显变化,考虑该量表对于轻度认知障碍及早期痴呆患者的敏感性不如MoCA量表所致.有报道,MCI患者向AD的年转化率是正常人群的10倍^[21].故对于MCI患者应及时行干预治疗,以防止、延缓其向不可逆的痴呆转化,另外,鉴于MCI患者的高HHcy发生率,Hcy水平的测定也可以为早期发现MCI患者提供一定的依据. ...