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医药导报, 2018, 37(9): 1099-1102
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2018.09.017
顺丁烯二酸文拉法辛的制备与表征及稳定性*
Preparation,Characterization and Stability of Venlafaxine Maleate
王英1,, 龚宁波1,, 杨德智1, 杜冠华2, 吕扬1,

摘要:

目的 制备顺丁烯二酸文拉法辛,期望找到一种能够缓释的新文拉法辛盐型,达到长效和降低不良反应的效果。方法 利用加液研磨法和溶液搅拌法分别制备顺丁烯二酸文拉法辛;采用单晶X射线衍射分析(SXRD)、粉末X射线衍射分析(PXRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)对顺丁烯二酸文拉法辛进行表征;并考察顺丁烯二酸文拉法辛在(60±1) ℃高温、(90±5)%高湿、(4500±500) lx光照条件下的稳定性。结果 制备获得顺丁烯二酸与文拉法辛摩尔比1:1结合的盐,顺丁烯二酸文拉法辛在高温、高湿、光照条件下稳定。结论 顺丁烯二酸文拉法辛的晶体结构和制备方法及其表征图谱可以为开发新型的文拉法辛盐提供基础数据和技术参考。

关键词: 文拉法辛 ; 顺丁烯二酸 ; 单晶结构 ; 表征 ; 稳定性

Abstract:

Objective To prepare a new venlafaxine maleate for extending release and decreasing the side effects of the drug. Methods Liquid assisted grinding and solution stirring method have been used to prepare the venlafaxine maleate. Single crystal X-ray diffraction analysis (SXRD),powder X-ray diffraction analysis (PXRD),differential scanning calorimetry analysis (DSC),and thermogravimetric analysis (TGA) were used to characterize venlafaxine maleate. The stability of venlafaxine maleate was also determined under high temperature (60±1) ℃,high humidity (90±5)%; and strong illuminance (4500±500) lx. Results The product was prepared with venlafaxine and maleate at molar ratio 1:1. Venlafaxine maleate was stable under three conditions. Conclusion The crystal structure,preparation and characterization spectrum of venlafaxine maleate is reported in this study,which can provide basic data and technical references for further development and research of venlafaxine maleate.

Key words: Venlafaxine ; maleate ; Single crystal ; Characterization ; Stability

文拉法辛是第一类抗抑郁药,主要抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,对多巴胺的再摄取抑制作用较弱[1],用于中、重度抑郁症的治疗[2]。文拉法辛在水中的溶解度低,仅为30.06 mg·mL-1,限制了其在体内的吸收,生物利用度低[3]。在新药临床前研究阶段,使用成盐来改善药物的溶解性、稳定性、吸湿性等理化性质,进而提高生物利用度已经成为新药研发的常用策略。盐酸文拉法辛是文拉法辛的盐酸盐,溶解度为572mg·mL-1[3],极大地提高了文拉法辛的水溶性,但同时半衰期短,伴有许多不良反应。

本研究通过将文拉法辛与各种有机酸加液研磨发现,文拉法辛能够与顺丁烯二酸发生作用,生成顺丁烯二酸文拉法辛。结构分析是功能研究的基础,顺丁烯二酸文拉法辛的单晶结构笔者尚未见文献报道。笔者采用加液研磨法制备了顺丁烯二酸文拉法辛,溶剂挥发法制备了其单晶,并通过单晶X射线衍射分析(single crystal X-ray diffraction analysis,SXRD)确认顺丁烯二酸文拉法辛的空间结构和分子组成。同时,利用粉末X射线衍射分析(powder X-ray diffraction analysis,PXRD)、差示扫描量热分析(differential scanning calorimetry analysis,DSC)、热重分析(thermogravimetric analysis,TGA)等现代分析技术对顺丁烯二酸文拉法辛进行了表征,并考察了其稳定性,为顺丁烯二酸文拉法辛的进一步研究提供基础数据和技术支持。

1 仪器与试药
1.1 仪器

MicroMax 002+单晶X射线衍射仪(美国理学Rigaku);D/max-2550 粉末X射线衍射仪(日本理学Rigaku);DSC1型差示扫描量热仪(瑞士梅特勒-托利多公司);TGA/DSC1型热重分析仪(瑞士梅特勒-托利多公司);TEMI880型药品稳定性实验箱(上海迈捷实验设备有限公司)。

1.2 试药

盐酸文拉法辛:武汉银河化工有限公司,批号:20110614,含量>98.5%。实验中使用的其他溶剂均为分析纯。

2 方法与结果
2.1 文拉法辛的制备

盐酸文拉法辛用水溶解,加入等摩尔比的氢氧化钠,搅拌30 min后加入乙酸乙酯萃取,回收溶剂后,加入正己烷结晶,收率85.33%。单晶衍射分析结果与文献[4]报道一致,表明获得的产物为文拉法辛。

2.2 顺丁烯二酸文拉法辛的制备

方法①:采用加液研磨法制备顺丁烯二酸文拉法辛。 精密称取文拉法辛与顺丁烯二酸适量于研钵中,其摩尔比为1:2,1:1 或2:1,分别加液研磨15 s、30 s、1 min、2 min、5 min、8 min、10 min,获得的粉末用于PXRD分析,结果表明当文拉法辛与顺丁烯二酸摩尔比为1:1、研磨时间8 min时,样品反应完全,获得新物相顺丁烯二酸文拉法辛。

方法②:精密称取摩尔比为1:1文拉法辛与顺丁烯二酸溶于正己烷和乙酸乙酯(V/V=3:2)的混合溶剂中搅拌4 h,静置,缓慢挥发15 d,获得顺丁烯二酸文拉法辛晶体,用于SXRD分析。

2.3 顺丁烯二酸文拉法辛的表征

2.3.1 采用SXRD法分析 SXRD 以一颗单晶为研究对象,是一种独立的结构分析技术,可以完成对样品的结构、组分、构型等分析研究[5]。实验用晶体为无色透明片状,晶体大小为0.32 mm×0.14 mm×0.05 mm,铜靶Kα射线辐射,共聚焦单色器,准直光管直径ф=0.30 mm,晶体与CCD探测器距离45 mm,管压45 kV,管流0.88 mA,ω与κ扫描。采用直接法解析晶体结构,衍射分析结果表明,顺丁烯二酸文拉法辛晶体属单斜晶系,空间群为P21/a,晶胞参数:a=8.543(3)Å,b=23.859(7)Å,c=10.469(4)Å,β=100.608(12)°,晶胞体积V=2097.4(13)Å3,晶胞内分子数Z=4。计算晶体密度ρ=1.246 g·(cm3)-1,最终可靠因子R1=0.052 4,wR2=0.1471(w=1/σ|F|2),S=1.018。进一步空间分析可知,顺丁烯二酸文拉法辛分子结构图见图1所示,晶体中文拉法辛与顺丁烯二酸以摩尔比1:1结合形成顺丁烯二酸文拉法辛,文拉法辛的N1原子与顺丁烯二酸的O2M原子成盐,盐键键长为2.684Å;分子内氢键联系为O4M…O2M:2.418Å;分子间氢键为O1…O2M:2.875Å。顺丁烯二酸文拉法辛晶胞分子堆积排列见图2。顺丁烯二酸文拉法辛依靠盐键、氢键及范德华力维系分子的稳定排列。

图1 顺丁烯二酸文拉法辛分子结构

Fig.1 Molecular structure of venlafaxine maleate

图2 顺丁烯二酸文拉法辛晶胞堆积图

Fig.2 Crystal cell accumulation of venlafaxine maleate

2.3.2 采用PXRD法分析 PXRD技术是一种物理分析手段,操作简便,利用原子对X射线的衍射效应,可有效鉴别物质的存在状态,完成对药物成分、晶型的分析研究[6,7,8,9]。PXRD分析的条件为:铜靶Kα射线辐射,石墨单色器,管压40 kV,管流150 mA,扫描速度8°·min-1,步长0.02°,发散狭缝DS=1°,接收狭缝RS=0.15mm,散射狭缝SS=1°,2θ在3°~40°范围内记录样品文拉法辛(a)、顺丁烯二酸(b)、文拉法辛与顺丁烯二酸物理混合物(c)、顺丁烯二酸文拉法辛(d)的PXRD图谱(图3)。结果表明,文拉法辛与顺丁烯二酸物理混合物的衍射图谱是文拉法辛与顺丁烯二酸的物理叠加;通过加液研磨,获得了与文拉法辛以及顺丁烯二酸均不同的新物相,通过与顺丁烯二酸文拉法辛单晶模拟衍射图谱(e)比对,二者基本一致,表明研磨所获得的样品为顺丁烯二酸文拉法辛。

图3 顺丁烯二酸文拉法辛PXRD图谱 a.文拉法辛;b.顺丁烯二酸;c.文拉法辛与顺丁烯二酸物理混合物;d.顺丁烯二酸文拉法辛;e.顺丁烯二酸文拉法辛单晶

Fig.3 PXRD pattern of venlafaxine maleate a.venlafaxine;b.maleic acid;c.physical mixtures of venlafaxine and maleic acid;d.venlafaxine maleate;e.a single crystal of venlafaxine maleate

2.3.3 采用DSC法分析 DSC法是一种热分析方法,在程序控制温度下,可以测量输入到物质和参比的功率差随温度的变化[10,11]。该法可以用于药物晶型的定性定量分析,具有定性快速准确、样品用量少、操作简单等优点,在晶型药物研究方面有越来越广泛的应用,作为晶型检测的一种方法被收录于各国药典中[12,13]。在产生的差示扫描量热图谱上,可以根据产生的放热峰或吸热峰的个数、温度对物质进行定性鉴别[14,15]。DSC测定条件为:铝坩埚,空铝坩埚作参比物,升温速率为10 ℃·min-1。DSC检测图谱如图4所示。从图谱中可以看出,顺丁烯二酸文拉法辛(d)的DSC曲线与文拉法辛(a)、顺丁烯二酸(b)的Onset值存在明显差异,显示为一个尖锐的吸热峰,Onset值为132.22 ℃,说明生成了新的顺丁烯二酸文拉法辛且纯度较高。

图4 顺丁烯二酸文拉法辛DSC图谱 a.文拉法辛;b.顺丁烯二酸; d.顺丁烯二酸文拉法辛

Fig.4 DSC spectrogram of venlafaxine maleate a.venlafaxine;b.maleic acid;d.venlafaxine maleate

2.3.4 采用TG法分析 TG是一种热分析手段,是在程序控制温度下,测量物质的质量随温度变化的一种技术,适用于定性鉴别定量测定样品所含结晶水、结晶溶剂的种类和数量[16]。TG的实验条件为:三氧化二铝坩埚,升温速率为10 ℃·min-1。顺丁烯二酸文拉法辛的TG检测图谱如图5所示,结果表明生成的顺丁烯二酸文拉法辛不含水或溶剂分子。

图5 顺丁烯二酸文拉法辛TG图谱

Fig.5 TG spectrogram of venlafaxine maleate

2.3.5 稳定性研究 称取一定量的顺丁烯二酸文拉法辛,分别置开口洁净表面皿中,在温度(60±1)℃、相对湿度(90±5)%、光照强度(4500±500) lx的光照条件下分别放置10 d,并于第0天、第5天和第10天取样进行PXRD分析,其衍射图谱如图6所示。稳定性考察结果表明,制备获得的顺丁烯二酸文拉法辛在高温(60±1) ℃、高湿(90%±5%)、光照(4500±500) lx条件下放置10 d稳定性良好。

图6 顺丁烯二酸文拉法辛的稳定性研究PXRD图谱①第0天;②高温(第5天);③高温(第10天);④高湿(第5天);⑤高湿(第10天);⑥光照(第5天);⑦光照(第10天)

Fig.6 PXRD pattern of stability tests of venlafaxine maleate①d0;②high temperature (d5);③high temperature (d10);④high humidity (d5);⑤high humidity (d10);⑥strong illuminance (d5);⑦strong illuminance (d10)

3 讨论

通过机械研磨的方法可制备获得顺丁烯二酸文拉法辛,该方法属于绿色化学的方法,具有省时节能、选择性好、产率高、条件温和等特点,逐步获得相关领域工作者的重视。同时利用搅拌反应制备了顺丁烯二酸文拉法辛,利用溶液挥发法制备了适用于衍射分析的单晶体,并利用SXRD法确定了顺丁烯二酸文拉法辛的晶体结构。顺丁烯二酸与文拉法辛分子在空间中利用盐键、氢键沿c方向形成一维链状排列。利用Mercury软件对化合物单晶结构数据进行模拟计算,获得其相应的粉末X射线衍射理论图谱及衍射特征峰。研磨法制备获得顺丁烯二酸文拉法辛的粉末X射线衍射图谱与理论图谱比较,二者基本一致,由此确定研磨法与搅拌法制备的顺丁烯二酸文拉法辛的晶型一致。DSC法分析确认了顺丁烯二酸文拉法辛的生成,并表明产物具有较高的化学纯度;TG法分析表明,产物中不含结晶水或结晶溶剂;进一步的稳定性考察表明,顺丁烯二酸文拉法辛在高温、高湿、光照条件下稳定,可以作为一种新文拉法辛盐型进行开发利用,其生物利用度及质量控制方法有待进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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顺丁烯二酸
单晶结构
表征
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Venlafaxine
maleate
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Stability

作者
王英
龚宁波
杨德智
杜冠华
吕扬

WANG Ying
GONG Ningbo
YANG Dezhi
DU Guanhua
LYU Yang