目的 制备顺丁烯二酸文拉法辛,期望找到一种能够缓释的新文拉法辛盐型,达到长效和降低不良反应的效果。方法 利用加液研磨法和溶液搅拌法分别制备顺丁烯二酸文拉法辛;采用单晶X射线衍射分析(SXRD)、粉末X射线衍射分析(PXRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)对顺丁烯二酸文拉法辛进行表征;并考察顺丁烯二酸文拉法辛在(60±1) ℃高温、(90±5)%高湿、(4500±500) lx光照条件下的稳定性。结果 制备获得顺丁烯二酸与文拉法辛摩尔比1:1结合的盐,顺丁烯二酸文拉法辛在高温、高湿、光照条件下稳定。结论 顺丁烯二酸文拉法辛的晶体结构和制备方法及其表征图谱可以为开发新型的文拉法辛盐提供基础数据和技术参考。
Objective To prepare a new venlafaxine maleate for extending release and decreasing the side effects of the drug. Methods Liquid assisted grinding and solution stirring method have been used to prepare the venlafaxine maleate. Single crystal X-ray diffraction analysis (SXRD),powder X-ray diffraction analysis (PXRD),differential scanning calorimetry analysis (DSC),and thermogravimetric analysis (TGA) were used to characterize venlafaxine maleate. The stability of venlafaxine maleate was also determined under high temperature (60±1) ℃,high humidity (90±5)%; and strong illuminance (4500±500) lx. Results The product was prepared with venlafaxine and maleate at molar ratio 1:1. Venlafaxine maleate was stable under three conditions. Conclusion The crystal structure,preparation and characterization spectrum of venlafaxine maleate is reported in this study,which can provide basic data and technical references for further development and research of venlafaxine maleate.
本研究通过将文拉法辛与各种有机酸加液研磨发现,文拉法辛能够与顺丁烯二酸发生作用,生成顺丁烯二酸文拉法辛。结构分析是功能研究的基础,顺丁烯二酸文拉法辛的单晶结构笔者尚未见文献报道。笔者采用加液研磨法制备了顺丁烯二酸文拉法辛,溶剂挥发法制备了其单晶,并通过单晶X射线衍射分析(single crystal X-ray diffraction analysis,SXRD)确认顺丁烯二酸文拉法辛的空间结构和分子组成。同时,利用粉末X射线衍射分析(powder X-ray diffraction analysis,PXRD)、差示扫描量热分析(differential scanning calorimetry analysis,DSC)、热重分析(thermogravimetric analysis,TGA)等现代分析技术对顺丁烯二酸文拉法辛进行了表征,并考察了其稳定性,为顺丁烯二酸文拉法辛的进一步研究提供基础数据和技术支持。
MicroMax 002+单晶X射线衍射仪(美国理学Rigaku);D/max-2550 粉末X射线衍射仪(日本理学Rigaku);DSC1型差示扫描量热仪(瑞士梅特勒-托利多公司);TGA/DSC1型热重分析仪(瑞士梅特勒-托利多公司);TEMI880型药品稳定性实验箱(上海迈捷实验设备有限公司)。
盐酸文拉法辛:武汉银河化工有限公司,批号:20110614,含量>98.5%。实验中使用的其他溶剂均为分析纯。
盐酸文拉法辛用水溶解,加入等摩尔比的氢氧化钠,搅拌30 min后加入乙酸乙酯萃取,回收溶剂后,加入正己烷结晶,收率85.33%。单晶衍射分析结果与文献[4]报道一致,表明获得的产物为文拉法辛。
方法①:采用加液研磨法制备顺丁烯二酸文拉法辛。 精密称取文拉法辛与顺丁烯二酸适量于研钵中,其摩尔比为1:2,1:1 或2:1,分别加液研磨15 s、30 s、1 min、2 min、5 min、8 min、10 min,获得的粉末用于PXRD分析,结果表明当文拉法辛与顺丁烯二酸摩尔比为1:1、研磨时间8 min时,样品反应完全,获得新物相顺丁烯二酸文拉法辛。
方法②:精密称取摩尔比为1:1文拉法辛与顺丁烯二酸溶于正己烷和乙酸乙酯(
2.3.1 采用SXRD法分析 SXRD 以一颗单晶为研究对象,是一种独立的结构分析技术,可以完成对样品的结构、组分、构型等分析研究[5]。实验用晶体为无色透明片状,晶体大小为0.32 mm×0.14 mm×0.05 mm,铜靶
2.3.2 采用PXRD法分析 PXRD技术是一种物理分析手段,操作简便,利用原子对X射线的衍射效应,可有效鉴别物质的存在状态,完成对药物成分、晶型的分析研究[6,7,8,9]。PXRD分析的条件为:铜靶
2.3.3 采用DSC法分析 DSC法是一种热分析方法,在程序控制温度下,可以测量输入到物质和参比的功率差随温度的变化[10,11]。该法可以用于药物晶型的定性定量分析,具有定性快速准确、样品用量少、操作简单等优点,在晶型药物研究方面有越来越广泛的应用,作为晶型检测的一种方法被收录于各国药典中[12,13]。在产生的差示扫描量热图谱上,可以根据产生的放热峰或吸热峰的个数、温度对物质进行定性鉴别[14,15]。DSC测定条件为:铝坩埚,空铝坩埚作参比物,升温速率为10 ℃·min-1。DSC检测图谱如
2.3.4 采用TG法分析 TG是一种热分析手段,是在程序控制温度下,测量物质的质量随温度变化的一种技术,适用于定性鉴别定量测定样品所含结晶水、结晶溶剂的种类和数量[16]。TG的实验条件为:三氧化二铝坩埚,升温速率为10 ℃·min-1。顺丁烯二酸文拉法辛的TG检测图谱如
2.3.5 稳定性研究 称取一定量的顺丁烯二酸文拉法辛,分别置开口洁净表面皿中,在温度(60±1)℃、相对湿度(90±5)%、光照强度(4500±500) lx的光照条件下分别放置10 d,并于第0天、第5天和第10天取样进行PXRD分析,其衍射图谱如
通过机械研磨的方法可制备获得顺丁烯二酸文拉法辛,该方法属于绿色化学的方法,具有省时节能、选择性好、产率高、条件温和等特点,逐步获得相关领域工作者的重视。同时利用搅拌反应制备了顺丁烯二酸文拉法辛,利用溶液挥发法制备了适用于衍射分析的单晶体,并利用SXRD法确定了顺丁烯二酸文拉法辛的晶体结构。顺丁烯二酸与文拉法辛分子在空间中利用盐键、氢键沿c方向形成一维链状排列。利用Mercury软件对化合物单晶结构数据进行模拟计算,获得其相应的粉末X射线衍射理论图谱及衍射特征峰。研磨法制备获得顺丁烯二酸文拉法辛的粉末X射线衍射图谱与理论图谱比较,二者基本一致,由此确定研磨法与搅拌法制备的顺丁烯二酸文拉法辛的晶型一致。DSC法分析确认了顺丁烯二酸文拉法辛的生成,并表明产物具有较高的化学纯度;TG法分析表明,产物中不含结晶水或结晶溶剂;进一步的稳定性考察表明,顺丁烯二酸文拉法辛在高温、高湿、光照条件下稳定,可以作为一种新文拉法辛盐型进行开发利用,其生物利用度及质量控制方法有待进一步研究。
The authors have declared that no competing interests exist.
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DOI:10.1021/cg050125l
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Abstract This paper reviews the best-known differential scanning calorimetries (DSCs), such as conventional DSC, microelectromechanical systems-DSC, infrared-heated DSC, modulated-temperature DSC, gas flow-modulated DSC, parallel-nano DSC, pressure perturbation calorimetry, self-reference DSC, and high-performance DSC. Also, we describe here the most extensive applications of DSC in biology and nanoscience.
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差示扫描量热法(DSC)是在程序控制温度下,测量输给物质和参比物的功率差与温度关系的一种技术,被广泛应用于药品的研究生产和质量测试的快速可靠的热分析方法,该方法具有准确快速、样品用量少及易于操作等特点。综述了近年来差示扫描量热法在化学原料药、药物制剂、生物制品以及中药鉴定等方面的应用,并展望了未来的发展前景。
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差示扫描量热仪可以测定多种热力学和动力学参数,如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度及样品纯度等。该仪器具有使用温度范围宽(-175~500℃)、分辨率高和试样用量少的优点。本文论述了差示扫描量热仪的特点、目前我国与差示扫描量热法相关的标准以及方法的未来发展趋势。未来在聚合物的结晶性研究和相变材料的热焓变化测量方面,差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)会有更广泛的应用。在物质的鉴别方面,熔点的精确测量也会起到很重要的辅助作用。未来期待温度范围更宽的DSC仪器的出现,同时,红外-气相-差式扫描联用技术及热重-差式扫描量热联用仪器的更进一步发展会使得联用技术在未来得到更多的重视。
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