患者,男,86岁。于2015年5月22日,因“发热、腹痛、腹胀8 h”入院。既往有高血压、冠心病、糖尿病史,长期规律服用尼莫地平片、冠心丹参滴丸、阿卡波糖片及注射胰岛素注射液,自诉血压及血糖控制良好。间断右膝关节酸痛、活动受限5年,未予治疗。体检:体温38.9 ℃,腹部膨隆,有明显压痛,全腹未触及包块,肝脾肋下未触及,肠鸣音亢进,未闻及振水音及血管杂音,双下肢未见明显异常。实验室检查提示:白细胞(WBC)15.9×10⁹·L^-1,中性粒细胞百分比81.3%,总胆红素25.3 μmol·L^-1,间接胆红素23.00 μmol·L^-1,尿素氮8.4 mmol·L^-1,肌酐105. 7 μmol·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)均正常,凝血功能正常,肌酐清除率为23.021 mL·min^-1,其他均正常。入院诊断:肠梗阻、腹腔积液。

入院后给予注射用头孢曲松2 g,bid,治疗7 d后,病情好转,未见发热、腹痛、腹胀,遂停药。入院后第20天,患者再次出现腹痛、腹胀,发热。体检:体温39.3 ℃,腹部膨隆,有明显压痛,全腹未触及包块,肝脾肋下未触及,肠鸣音亢进,可未闻及振水音,未闻及血管杂音,双下肢未见明显异常。实验室检查提示:WBC13.7×10⁹·L^-1,中性粒细胞百分比85.0%,C-反应蛋白(CRP)201 mg·L^-1。给予奥硝唑注射液0.5 g,bid,治疗3 d后未见好转。后调整治疗方案为注射用美罗培南(日本住友制药株式会社,批号:201409050)1.0 g,静脉泵入(泵入时间1.5 h),tid。患者在开始泵入注射用美罗培南0.5 h后出现双下肢膝关节以下皮肤泛红,肉眼观察见毛细血管呈网状扩张,无斑状丘疹。立即停药,给予地塞米松磷酸钠注射液2 mg静脉推注,0.5 h后上述症状明显减轻。考虑患者出现毛细管扩张并非美罗培南目前已知的不良反应,临床医生考虑可能其他原因导致,且患者仍发热,在争取患者及家属同意后,约8 h后再次使用注射用美罗培南,输注约0.5 h又出现上述症状。遂立即停药,同时给予地塞米松磷酸钠注射液2 mg静脉推注,上述症状明显减轻。考虑碳青霉烯类药物间可能存在交叉不良反应的情况,且暂无药物敏感结果,故随后调整治疗方案为注射用头孢吡肟1 g,bid,患者双下肢未再出现上述症状。

本例为老年男性肠梗阻患者,既往有高血压、冠心病、糖尿病史及右膝关节酸痛、活动受限5年病史。患者初始使用头孢曲松、奥硝唑治疗期间未出现双下肢毛细血管扩张症状,在调整治疗方案为美罗培南,输注0.5 h后即出现了双下肢毛细血管扩张,呈网状,经对症治疗后好转,且再次使用美罗培南,出现同样症状。按照药物不良反应因果关系判断的5项原则^[1],本例患者已经符合4项判断条件,即:①患者在使用头孢曲松、奥硝唑期间,双下肢未见明显毛细血管扩张。在调整为美罗培南后,初次使用即出现双下肢毛细血管扩张,呈网状。故存在合理的时间关系;②患者停药后相关反应减轻直至消失;③患者8 h后再次使用美罗培南,0.5 h后原扩张血管再次扩张;④临床上有一种与该患者的临床表现相似的疾病,为泛发性特发性毛细血管扩张症^[2]。该病是一种病因不明的,以四肢、躯干大面积小静脉和毛细血管扩张,同时不伴有其他皮肤损害为特征的一种疾病。皮损初发于小腿,渐扩散至臀部、腹部。但该病多见于中老年女性,且发病前一般伴有牙龈、胃肠道出血史或家族中有类似疾病史^[3]。该患者为老年男性,且并无家族史及出血史,且患者住院期间合并使用其他药物均为患者既往长期规律使用的药物,故基本排除疾病及并用药物造成的可能。综合判断,美罗培南致双下肢毛细血管扩张关系属于“很可能”的关系。提示患者出现双下肢毛细血管扩征与美罗培南有关的可能性大。但美罗培南说明书及相关文献^[4,5]中并未提到毛细血管扩张,且笔者未见国内外关于美罗培南导致毛细血管扩张的相关报道。

毛细血管扩张症是一种临床表现,其发病机制尚不明确。根据原因不同,可分为多种类型^[6]。与该患者的临床表现相似的泛发性特发性毛细血管扩张症一般伴有牙龈、胃肠道出血史或家族中有类似疾病史,该患者未见有明确的家族史及出血史,且从患者的发生时间、用药时间及处置措施上综合分析,患者出现双下肢毛细血管扩张为美罗培南所致的不良反应的可能性大。患者发生双下肢毛细血管扩张后,未行相关检查,无法比较此次不良反应前后的嗜酸性粒细胞情况,故不确定是否为超敏反应所致,笔者尚未见此方面的报道。该病例警示,除常见不良反应以外,临床医师更应关注和警惕罕见的、尚未报道的不良反应。在临床中,临床医师掌握不良反应判断的原则,有助于及时发现不良反应,同时给予正确处理。