患者,男,29岁,体质量62 kg,身高173 cm,体表面积1.75 m2。因“双相情感障碍,目前为伴有精神病性症状的躁狂发作”于2014年1月13日首次来青岛市精神卫生中心治疗。一直服用喹硫平、氯硝西泮、碳酸锂治疗,病情时好时坏。2016年3月因认为服药过多在家自行停药,停药后病情反复,表现兴奋,话多,自我感觉好,睡眠减少,2016年4月4日再次来青岛市精神卫生中心。既往无高血压、糖尿病、冠心病等病史,否认有感染、中毒、高热、抽搐、昏迷史,否认有肝炎、结核等传染病史及密切接触史,否认有颅脑外伤及其他手术史,既往无药物、食物过敏史。体检:脊柱、四肢无畸形,运动无障碍,关节无红肿,无肌肉萎缩,四肢肌张力正常。入院诊断:双相情感障碍,目前为不伴有精神病性症状的躁狂发作。当天予喹硫平100 mg,qd,po;丙戊酸钠缓释片(信东生技股份有限公司,规格:0.5 g,批号:6AD2419)0.25 g,bid,口服,氯硝西泮 2 mg,每晚1次,po。以每天增加喹硫平100 mg方式,第4天逐渐增加喹硫平至400 mg,qd,到第6天进一步将剂量调整至800 mg,qd。用药后第3天增加丙戊酸钠缓释片至0.5 g,bid,第7天进一步将丙戊酸钠缓释片剂量调整至0.75 g,bid。15 d后患者症状减轻,情绪较前平稳,自知力部分恢复,未见明显药物不良反应。2016年4月25日患者诉双膝呈持续性钝痛,体检见行走缓慢,双膝关节红肿,皮温略高,麦氏征(-),浮髌试验(-),侧方应力试验(-),抽屉试验(-),WOMAC骨性关节炎指数评分表疼痛评分2分,继续观察。2016年4月28日患者称双膝疼痛加重,不能自由行走,骨科检查见红肿加重,皮温升高,疼痛评分4分,嘱予检查抗“O”、红细胞沉降率、类风湿因子、尿酸,拍双膝关节X线片。免疫检查及X射线检查结果回报显示均正常,排除骨关节病可能性,考虑可能与口服药物有关,目前患者服用喹硫平、氯硝西泮和丙戊酸钠缓释片,因在门诊长期服用喹硫平和氯硝西泮,未曾发生此类不良反应,遂考虑红肿疼痛可能与丙戊酸钠缓释片有关,于2016年4月29日将丙戊酸钠缓释片减量,减量至0.25 g,bid。2016年5月2日患者诉仍有双膝疼痛症状,但程度较前有所减轻,体检见红肿减轻,患者行走较慢,于当日停用丙戊酸钠缓释片。完全停用丙戊酸钠缓释片1周后患者红肿疼痛消失。2016年5月20日患者激惹性高,情感高涨,再次加用丙戊酸钠缓释片0.25 g,bid,1周后逐渐增加至0.75 g,bid。2016年6月9日患者双膝红肿疼痛再次出现,症状同前,疼痛评分2分,换用碳酸锂后红肿疼痛症状逐渐消失。
患者既往无双膝疼痛病史,服药后21 d出现双膝疼痛症状,红肿胀痛,24 d后症状显著。免疫学检查等显示正常,根据患者用药史,查阅喹硫平、氯硝西泮说明书,检索Pubmed、中国知网均未见两药相关不良反应报道,排除喹硫平与氯硝西泮的可能性。考虑不良反应与丙戊酸钠有关,予丙戊酸钠缓释片减量处理后,症状逐渐减轻,停用7 d后症状消失。因病情需要,再次服用丙戊酸钠缓释片后疼痛再次出现,完全停用并换用碳酸锂后,疼痛症状又随之逐渐消失。不良反应的发生与丙戊酸钠存在合理的时间关系,双膝关节肿痛肯定由丙戊酸钠引起。
丙戊酸钠临床应用广泛,口服安全,耐受性好。常见的不良反应包括腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛等。随着临床使用增加,该药一些罕见的、严重的不良反应也被陆续报道,如动脉粥样硬化[1]、泪腺炎[2]、肝毒性[3]、急性脑病[4]、急性胰腺炎[5]。其中美国食品药品管理局已将丙戊酸钠导致的严重肝中毒、胎儿畸形、胰腺炎3项不良反应列为重点观察指标[6]。丙戊酸钠不良反应机制包括抑制腺苷酸环化酶、抗肉碱效应、升高甲状腺素和抗细胞增殖效应等[7]。本例患者服用正常剂量的丙戊酸钠缓释片后出现双膝关节红肿疼痛不良反应机制不明,可能与丙戊酸钠对骨代谢产生影响有关,既往有针对癫 ,而骨代谢异常也是引发关节疼痛的原因之一,为明确此病因仍需大量的证据。
虽然药物引起的关节肿痛一般情况下不会引起严重后果,但是在临床使用过程中也不能忽视。在应用可导致双膝肿痛的药物时,应严格掌握此类药物的用法用量,加强用药监护。
The authors have declared that no competing interests exist.