注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠为哌拉西林钠和舒巴坦钠按4:1的比例组成的复方制剂,主要适用于对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶致病菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染等。作为半合成青霉素,哌拉西林钠/舒巴坦钠具有一般青霉素低毒特性,报道的不良反应主要表现为皮肤、胃肠道、神经系统损害等^[1],但引起高热、白细胞减少的不良反应报道较少。笔者报道1例哌拉西林舒巴坦钠致药物热伴白细胞减少的病例及药学监护,提示使用该药应注意的不良反应问题,为临床安全用药提供参考。

患者,女,79岁。因“咳嗽咯痰1个月余伴发热2 d”于2016年7月14日来我院内分泌科就诊。既往有2型糖尿病、高血压病10余年,平时血压血糖控制可。体检:体温39.9 ℃,血压160/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),体质量指数(BMI)24.8 kg·(m²)^-1。双肺呼吸音粗,可闻及干湿性啰音。心率95次·min^-1。腹无压痛及反跳痛,双下肢无水肿,足背动脉搏动稍弱。四肢肌力、肌张力正常,无病理征。实验室检查:白细胞计数(WBC)6.49×10⁹·L^-1,中性粒细胞比例81.0%,C反应蛋白(CRP)40.2 mg·L^-1,降钙素原0.42 ng·mL^-1,空腹血糖8.00 mmol·L^-1。诊断:2型糖尿病性神经病变、肺部感染、高血压病、冠心病。入院当日予以注射用盐酸头孢替安2.0 g,静脉滴注,bid,抗感染治疗;同时予以瑞格列奈片口服降糖,替米沙坦氢氯噻嗪胶囊口服降压,盐酸溴己新止咳化痰等对症治疗。2016年7月15日胸部CT诊断为:慢性支气管炎、肺气肿,两肺下叶炎症(左侧为重),右肺上叶后段小结节,双侧胸膜增厚。临床诊断为:肺部感染。

2016年7月17日痰培养结果正常菌群生长,7月18日患者咳嗽咯痰仍明显,体温38.2 ℃,将注射用盐酸头孢替安更换为注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠(商品名:派纾,上海新亚药业有限公司,批号:16051042)5.0 g,静脉滴注,bid,加强抗感染治疗。7月19日血培养结果无细菌生长,7月20日咳嗽咯痰明显好转,体温正常,继续使用哌拉西林钠/舒巴坦钠抗感染治疗,治疗第10天时(7月28日)患者体温38.6 ℃。当天中午出现畏寒、寒战,体温39 ℃,送血培养。体检:血压120/50 mmHg,双肺呼吸音粗,闻及湿性啰音,心率92次·min^-1,律齐。实验室检查:WBC 2.91×10⁹·L^-1,中性细胞计数1.90×10⁹·L^-1,中性细胞比例65.3%,血小板计数97×10⁹·L^-1,CRP9.8 mg·L^-1,降钙素原0.37 ng·mL^-1。

因患者使用哌拉西林钠/舒巴坦钠已有10 d,根据患者在使用抗菌药物体温已平稳8 d后突然出现高热寒战,血白细胞下降,不排除由药物所引起的药物热。观察患者发热时间均在静脉滴注哌拉西林钠/舒巴坦钠之后,考虑与其有关,故停用哌拉西林钠/舒巴坦钠,同时予以地榆升白片0.3 g,tid,口服利血生40 mg,bid。7月29日体温37.2 ℃,精神可,复查血常规:WBC 2.10×10⁹·L^-1,中性细胞计数1.12×10⁹·L^-1,血小板计数83×10⁹·L^-1。临时予以重组人粒细胞集落刺激因子注射液(瑞白)100 μg肌内注射升高白细胞。7月30日患者体温正常,WBC 9.39×10⁹·L^-1,中性细胞计数6.82×10⁹·L^-1,血小板计数112×10⁹·L^-1,白细胞、血小板恢复正常。观察5 d患者体温波动正常,病情稳定,予以出院。出院2周后复查血常规:WBC 4.23×10⁹·L^-1,中性细胞计数2.7×10⁹·L^-1,见表1,未再出现发热寒战等不适症状。

患者本次住院期间同时应用药物有哌拉西林钠/舒巴坦钠、瑞格列奈、溴己新、替米沙坦氢氯噻嗪,其中瑞格列奈和替米沙坦氢氯噻嗪已应用数月,血常规未见异常。本例患者在给予哌拉西林钠/舒巴坦钠静脉使用1周内无不适症状,体温很快恢复正常,各项感染指标基本恢复正常,肺部感染病灶已经基本得到控制。

但在用药至11 d时出现高热,同时白细胞、中性粒细胞及血小板明显减少,体温虽然超出正常,但精神状态良好,心率正常,停用哌拉西林钠/舒巴坦钠后未再使用任何抗感染药物,体温很快恢复正常,血常规也逐步恢复正常,并不再出现发热等不适症状,考虑为哌拉西林钠/舒巴坦钠导致的药物热及白细胞减少。

药物热是用药所致的发热,是临床常见的药物不良反应之一。药物热可发生于各类药物用药后,β-内酰胺类药物最常见^[2]。刘茂柏等^[3]对361例抗菌药物所致药物热的文献进行分析,发现引起药物热的抗菌药物中青霉素类占48.48%,头孢类占30.47%,喹诺酮类占6.09%。抗菌药物所致药物热多归因于变态反应,属于III型超敏变态反应,常与特异体质有关。机体对药物或其代谢产物产生循环抗体,抗原抗体结合物导致白细胞内生致热原的释放。因此,发热与用药时间长短有关,一般在首次用药1~2周后出现,再次用药发生的药物热则发生快。热型多为弛张热或稽留热,与其他原因的发热比较,药物热的主要特征是大多数患者的体温在停药后2~3 d即可恢复正常。文献^[2]总结了哌拉西林所致药物热的临床特点:患者一般情况好,药物热潜伏期为4~22 d,绝大多数体温≥38.5 ℃,热型不规则,发热都集中在下午或者夜间。本例患者发热特点基本上符合上述药物热的临床特点。

引起白细胞减少的哌拉西林复合制剂主要为哌拉西林他唑巴坦,但少见报道^[4,5]。两种复合制剂中酶抑制剂结构类似,其作用机制也相似,引起的不良反应可能具有共性。本患者在使用哌拉西林钠/舒巴坦钠第11天时发现白细胞降至2.91×10⁹·L^-1,后停用,并进行升白细胞治疗后白细胞逐渐恢复正常,考虑为哌拉西林钠/舒巴坦钠引起的白细胞减少。哌拉西林可通过损伤髓样细胞,可逆抑制骨髓细胞的增殖,引起白细

胞减少,虽然是可逆的,但增加在此期间发生合并感染的风险;此外,哌拉西林复合制剂所致白细胞减少可能与青霉素相关的 IgG 抗体有关,这种相关抗体通过免疫介导可直接损伤细胞^[6]。

抗感染药物引起的药物热与感染性疾病本身引起的发热不宜区分,在临床中常常被认为感染未控制而加大用药剂量或联合用药。本例提示医护人员在临床中应提高警觉性,根据患者用药史及疾病的发展情况、临床表现等综合分析,从而明确诊断,也提醒临床药师在临床实践中应提高自己的专业素养,掌握药物不良反应,这样才能及时避免药源性疾病引起的药害事件的发生。对哌拉西林钠/舒巴坦钠在抗感染治疗过程中,除应仔细询问既往史、药物过敏史及家族过敏史外,还需要定期监测血常规,尤其是当疗程较长(>10 d)、累积剂量较高(>150 g)时,更应密切监测血常规,以便能及早发现血液系统不良反应,及时停药,确保用药安全。