《指导原则》第三部分“各类抗菌药物的适应证和注意事项”,硝基咪唑类[注意事项]指出“妊娠期早期(3个月内)应避免应用”。而在第一部分“妊娠期患者抗菌药物的应用”“表1-5 抗微生物药物在妊娠期应用时的危险分级”中与青霉素类、头孢菌素类同分为B级,即:在有明确指征时慎用。并未指出孕早期(3个月内)应避免应用,也就是说,在整个妊娠期均可用药,同一个药物出现两种不同的安全用药警示,让人无所适从。《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)(以下简称《用药须知》) ^[1]甲硝唑[注意事项]第(3)条提示因本品可透过胎盘,迅速进入胎儿循环,动物实验发现腹腔给药对胎崽具有毒性,故妊娠头3个月禁用。因此,笔者认为《指导原则》在“表1-5 抗微生物药物在妊娠期应用时的危险分级”中应对甲硝唑做出与《用药须知》相同的“妊娠头3个月禁用”的警示,若不便改动美国食品药品管理局(FDA)原始表,对于可能造成胎儿畸形这样重要的信息,在FDA原始表前面的论述或表后面的注解加以补充说明还是很有必要的,方法上也是可行的。同时也解决了《指导原则》前后矛盾、表述不一的问题,更主要的是可避免发生用药失误,给患者造成伤害。

另外,甲硝唑说明书笼统地规定“孕妇禁用”,涵盖了整个孕期,此规定缺乏依据,建议国家相关管理部门督促厂家修改说明书。

第一部分,“围手术期抗菌药物的预防性应用”“(三)抗菌药物品种选择”第4条:“头孢菌素过敏者,……针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基苷类”。而在“附表2 抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择”项下注解[2]却是“……如果患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏,可选用克林霉素+氨基苷类,或氨基苷类+甲硝唑”,在此,针对阴性杆菌的药物只保留了氨基苷类,前面提到的氨曲南和磷霉素被删掉。在同一章节,对同一个问题的阐述,出现如此大的差异,让人费解。笔者认为,从用药安全性(《指导原则》有要求)的角度考虑,当患者对头孢菌素过敏时,针对革兰阴性杆菌应首选氨曲南或磷霉素,其次才是氨基苷类。

另一方面,克林霉素+氨基苷类的用药组合存在很大用药安全风险^[2],应避免联用,因为二者均存在神经肌肉阻滞作用,联用后,因不良反应的叠加会导致患者肌肉软弱、呼吸抑制等症状^[3],严重者会造成死亡^[4]。《用药须知》^[1]也指出 “克林霉素可增强骨骼肌松弛药、氨基苷类抗菌药物的神经肌肉阻断作用,应避免合用”。相同的警示在《指导原则》中也有,如在氨基苷类抗菌药物的注意事项中提示“任何一种氨基苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用;本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿药同用”。在林可酰胺类的注意事项中有“本类药物有神经肌肉阻滞作用,应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用”的警示 。因此,在有更安全、有效的替代方案时,应删除克林霉素+氨基苷类联合用药组合。

《指导原则》对羊膜早破预防性用药先后有两处提到,一是在“附表1:抗菌药物在预防非手术患者某些特定感染中的应用”,预防感染种类“新生儿B组溶血性链球菌感染”,预防用药对象“羊膜早破≥18 h的孕妇”,抗菌药物的选择“首选青霉素G、氨苄西林,青霉素过敏但发生过敏性休克危险性小者,选择头孢唑林……”;另一处是在“附表2 抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择”,手术名称“羊膜早破或剖宫产术”,预防“可能的污染菌”有“革兰阴性杆菌、肠球菌、B组链球菌、厌氧菌”,抗菌药物选择“第1、第2代头孢菌素±甲硝唑”。两处对同为羊膜早破的预防用药给出了不同的药品选择规定。对此,有人理解为以上两处所说的胎膜早破分别发生在妊娠的不同时期,前者所指是 “未足月羊膜早破”,而后者所指是“足月胎膜早破”。 “未足月羊膜早破”预防感染应主要考虑B组链球菌,首选青霉素G、氨苄西林;对于“足月羊膜早破”,应考虑随后可能需要实施剖宫产术,故因首选头孢唑林或头孢呋辛。但《国家抗微生物治疗指南》^[5](以下简称《指南》)“抗感染药物在预防非手术相关感染时的应用”明确指出“新生儿B组链球菌”预防方案特指“分娩期预防用药”,用药方案与《指导原则》“附表1”预防非手术患者某些特定感染中的羊膜早破用药完全相同。由此可以佐证:《指导原则》两处所说的羊膜早破均是进入分娩期发生的胎膜早破。那么,为什么用药方案却不同?笔者认为,“附表1”只考虑了羊膜早破这一个预防用药指征,而“附表2”则兼顾了随后可能会实施“剖宫产术”这第二个用药指征(为了避免短时间内频繁换药、频繁皮试操作)。若笔者分析成立,则建议《指导原则》做出明确注解:当羊膜早破无伴有剖宫产术指征时,主要预防B组链球菌感染,选择“附表1” 用药方案;对于同时伴有剖宫产术指征的羊膜早破产妇,因随后有可能实施剖宫产术,故在预防B组链球菌的同时也要兼顾革兰阴性杆菌,厌氧菌等感染,选择 “附表2”的用药方案。这样就解决了羊膜早破预防用药方案前后不一致的问题。若笔者以上分析不成立,则请《指导原则》解释同为羊膜早破,为何出现不同的预防用药原则?并告知实际操作时如何取舍。

虽然临床习惯将羊膜早破等同于胎膜早破,但根据胎膜的组织结构(由外层的平滑绒毛膜和内层的羊膜组成),建议还是统一为胎膜早破更科学准确。

原表述“第1、第2代头孢菌素(经阴道手术加用甲硝唑),或头霉素类抗菌药物”,即无论手术是否经阴道,都可以选用头霉素类抗菌药物。笔者认为以上表述不妥,分析如下:①以上两种手术途径不同,可能的污染菌也不同。厌氧菌是阴道常见定植菌,故经阴道子宫切除术需考虑预防厌氧菌污染,而经腹腔子宫切除术因避开了阴道,可基本排除厌氧菌污染;②头霉素类抗菌药物与第2代头孢菌素抗菌作用不同之处在于对厌氧菌具有很好作用,单独预防性用药可替代头孢菌素+甲硝唑;③头霉素类抗菌药物为限制使用级抗菌药物,根据《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部令第84号)第二十六条:“预防感染……首选非限制使用级抗菌药物”;④《指南》在妇科手术用药方案中特别注明“涉及阴道时:加用甲硝唑或改用头孢美唑或头孢西丁或头孢替坦”^[5]。由此可以得出:使用头霉素类抗菌药物的先决条件是手术途经为阴道,经腹腔子宫切除术无指征选用头霉素类抗菌药物。故建议上述表述改为:“第1、第2代头孢菌素(经阴道手术加用甲硝唑或单用头霉素类抗菌药物)”。

“附表2”中,“经阴道或经腹腔子宫切除术、羊膜早破或剖宫产术、人工流产-刮宫术引产术、会阴撕裂修补术”,可能的污染菌“革兰阴性杆菌、肠球菌属、B组链球菌、厌氧菌”,抗菌药物选择有第1、第2代头孢菌素,甲硝唑,头霉素类抗菌药物,多西环素,以上药物均对肠球菌天然耐药,故无预防感染作用。笔者认为,若确需考虑预防肠球菌感染,应首选氨苄西林^[5]。

“附表2”“人工流产-刮宫术,引产术”预防感染的抗菌药物选择“第1、第2代头孢菌素±甲硝唑,或多西环素”。多西环素为2015年版指导原则新增预防感染药物,因未说明具体用药方法,造成在实际用药时的困难。查阅《指南》^[5]“人工流产术”用药推荐“多西环素100 mg,po,术前1 h,200 mg,po,术后30 min”。笔者认为,此用药方法虽为口服用药,但未违背《指导原则》预防用药“给药途经大部分为静脉输注,仅有少数为口服用药”的用药原则。同时也符合门诊手术的用药条件(多数医院门诊未设置成人静脉输注)。故可以按此方法用药。

2004年版《指导原则》明确规定了剖宫产术初次预防用药时间为“断脐带后立即给药”,2015年版《指导原则》删除了“断脐带后立即给药”的规定,但未给予相应说明,造成对此问题出现争议,在实际操作时也是各按各自的理解执行,有强调术前30~60 min给药的,有仍然坚持沿用“断脐带后立即给药”规定的,也有认为二者给药时机均合理的。《指南》^[5]针对剖宫产术的预防用药给出的是 “手术开始前还是结扎脐带后给药尚无定论……”。《指导原则》未给予明确说明,《指南》又有“尚无定论”之说,那么在实际用药时究竟如何抉择?笔者认为,2015年版《指导原则》既然删除了“断脐带后立即给药”的特别规定,就意味着剖宫产术的初次预防用药时间被纳入了术前30~60 min给药的范围。但鉴于以前有过“断脐带后立即给药”的特别规定,建议《指导原则》有必要对类似于这样的关键修订之处给以说明,以正视听,达到指导用药原则的统一性。

“附件2 抗菌药物临床应用管理评价指标及要求”项下的“接受抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率”计算公式中,分子“使用抗菌药物治疗的住院患者微生物标本送检例数”未强调使用抗菌药物前的送检标本这一要求,易误导将使用抗菌药物后送检的标本例数也纳入统计范围,故应修改为“使用抗菌药物治疗的住院患者在抗菌药物使用前微生物标本送检例数”。