患者,男,57岁,体质量 64 kg,2014年10月25日因“吞咽困难、头晕、左眼疼痛及睁眼困难1 d”就诊于福建省武夷山市立医院急诊神经内科。查头颅CT排除脑出血可能,头颅磁共振检查提示“双侧半卵圆中心、右基底节区少许散在腔隙性缺血灶”,结合临床表现、辅助检查等诊断为脑梗死,给予阿司匹林肠溶片200 mg,qd;瑞舒伐他汀钙片10 mg,qn;泮托拉唑胶囊40 mg,qd;丁苯酞软胶囊0.2 g,tid;前列地尔注射液10 mg,qd;奥拉西坦注射液4 g,qd。

2014年10月28日拟“脑梗死”收治住院,伴右侧肢体感觉异常2 d。予阿司匹林肠溶片100 mg,qd;瑞舒伐他汀钙片10 mg,qn;泮托拉唑胶囊40 mg,qd;丁苯酞软胶囊0.2g,tid;氯沙坦/氢氯噻嗪片125 mg,qd;前列地尔注射液10 mg,qd。2014年10月29日查肝功能正常,腹部B超提示:脂肪肝,胆囊壁胆固醇结晶。2014年11月1日停前列地尔注射液,予瑞舒伐他汀钙片20 mg,qn,2014年11月5日复查肝功能,丙氨酸氨基转移酶(ALT)137 U·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)87 U·L^-1,直接胆红素0.8 μmol·L^-1,总胆红素6.6 μmol·L^-1。2014年12月6日修改治疗方案,给予瑞舒伐他汀钙片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED,规格:10 mg,批号:H20140563)10 mg,qn;护肝片4片,tid;多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg,tid;其他药物继续使用。2014年11月10日复查肝功能,ALT 92 U·L^-1,AST 44 U·L^-1,直接胆红素1.3 μmol·L^-1,总胆红素6.2 μmol·L^-1,予出院带药继续治疗。

2014年11月25日门诊复查肝功能,ALT59 U·L^-1,AST 29 U·L^-1,直接胆红素1.3 μmol·L^-1,总胆红素7.4 μmol·L^-1,停多烯磷脂酰胆碱胶囊。2014年12月10日肝功能恢复正常。

瑞舒伐他汀是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,可竞争性抑制肝细胞胆固醇的合成和加速低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降解,具有良好的安全性和耐受性,常见不良反应有肌肉痉挛、关节酸痛、头痛和乏力。研究报道,17.5%患者因不良反应停止瑞舒伐他汀治疗,其中肌痛为最常见原因^[1]。近年来研究发现,瑞舒伐他汀钙致明显肝损伤较少见,但一旦引起药物性肝损伤,后果多较严重。

患者在瑞舒伐他汀钙(10 mg,qn)治疗初期,查肝功能正常,予20 mg瑞舒伐他汀钙强化治疗5 d后,ALT指标出现明显升高(大于3倍正常上限值),降低瑞舒伐他汀钙给药剂量及护肝药物治疗后,ALT逐渐下降,停用护肝药物2周后,查肝功能正常。患者出现肝损伤与瑞舒伐他汀用药时间具有合理的相关性,且患者在治疗初期或停止护肝药物治疗期间其他药物一直在使用,说明患者肝损伤很可能为瑞舒伐他汀钙所致。根据2014年美国胃肠病学会《特异性肝损伤的诊断和管理指南》,可诊断为混合型(肝细胞及胆汁淤积型)药物肝损伤。

分析本例不良反应发生的原因可能有:①老年人因器官功能日益衰退,肝血流量减少,肝酶活性随年龄而降低,影响药物代谢动力学,经肝灭活的药物或经肾排泄的药物减少,则可产生血药浓度过高或作用持续时间过久^[2]。患者伴有脂肪肝和胆囊胆固醇结晶,同样可影响药物代谢动力学,使血药浓度升高或作用持续时间延长。②美国DILI网络( DILI network,DILIN)的报道显示,瑞舒伐他汀可致1.0%~3.0%患者轻度、无症状且短暂的血清转氨酶升高,故不能排除瑞舒伐他汀钙致短暂性血清转氨酶升高可能。同时也说明,血清转氨酶恢复正常可能与护肝片或多烯磷脂酰胆碱胶囊无关。③参照药品说明书可知,丁苯酞软胶囊、阿司匹林肠溶片、氯沙坦/氢氯噻嗪片均为已知具有肝毒性药物,虽然致肝药酶异常发生率较低,且该患者治疗初期及停用护肝药物后未见肝药酶再次出现异常,但不能排除上述药物与瑞舒伐他汀钙(20 mg)联合时对血清转氨酶影响作用叠加可能。

综上所述,瑞舒伐他汀钙可致药物性肝损伤,其致肝损伤风险可能与剂量相关。所以,临床上给予患者瑞舒伐他汀钙治疗时,应结合患者具体情况个体化给药,密切关注患者不良反应症状,为了避免不良反应症状被疾病掩盖或忽视,建议服药期间密切关注患者是否出现肌肉酸痛、无力或痉挛等不适症状,定期监测肝功能及肌酸激酶,及时发现可能存在的问题和尽早对症治疗,将其危害或可能存在的风险降至最低。