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医药导报, 2019, 38(1): 59-61
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.01.013
尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克20例文献分析
张雷

摘要:

目的 探讨尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的临床症状和特点,促进临床合理用药。方法 检索2010年1月—2017年6月相关数据库收载的涉及尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的文献,对20例尖吻蝮蛇血凝酶不良反应进行统计和分析。结果 所有患者均为静脉途径给药,17例系首次使用;16例发生在用药5 min以内;以循环系统和神经系统损伤较多见;无死亡病例,经治疗后均恢复正常。结论 临床应重视影响尖吻蝮蛇血凝酶发生过敏性休克的相关因素,加强用药监测,避免造成严重危害。

关键词: 尖吻蝮蛇血凝酶 ; 过敏性休克 ; 文献分析

Abstract:

尖吻蝮蛇血凝酶为止血药,通过水解纤维蛋白原使其变为纤维蛋白而增强机体凝血作用。由于尖吻蝮蛇血凝酶不诱导凝血酶XⅢ因子的释放,形成的纤维蛋白多聚体可溶解,研究证实在围手术期的使用并不会增加血栓的风险,临床上主要用于治疗出血性疾病,有良好的止血作用和安全性[1,2,3,4,5]。随着尖吻蝮蛇血凝酶在临床上的推广使用,其不良反应报道逐渐多见,其中包括一些严重不良反应[6,7]。为初步了解尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的一般特征,笔者对收集的相关病例进行梳理和剖析,以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法
1.1 资料来源

检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普网及万方医学网,检索起止时间:2010年1月—2017年6月。以“尖吻蝮蛇血凝酶”“苏灵”“不良反应”“休克”等为关键词组合检索尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克的文献报道。

1.2 分析方法

文献纳入标准:在原始病例描述上,患者性别、年龄、原患疾病、用药情况及不良反应的发生时间、临床表现、治疗与转归等资料完整。剔除标准:同一病例重复报道、综述及患者及用药信息不完整文献;再由2名临床药师按药品不良反应(ADR) 评判依据进行筛选和交叉核对[8,9],最终纳入17篇,共20例患者。

1.3 统计学方法

运用Excel及SPSS24.0版软件,对统计的相关数据,即上述患者基本信息和用药反应情况进行分析。

2 结果
2.1 性别和年龄分布

20例患者中,男16例,女4例;年龄30~71岁,见表1。

表1 患者性别和年龄分布 例
年龄/岁 小计
30~39 2 0 2
>39~49 3 2 5
>49~59 4 0 4
>59~69 4 2 6
>69~71 2 0 2
年龄不详 1 0 1
合计 16 4 20

表1 患者性别和年龄分布 例

2.2 原患疾病与过敏史

20例患者中,原患疾病中内科出血6例,涉及上消化道出血、脑出血等,其余均为外科围手术期使用。4例患者有药物过敏史(鹿瓜多肽过敏史1例,辅酶A过敏史1例,血栓通、小牛血去蛋白提取物过敏史1例,氨基酸及辅酶类过敏史1例),无药物食物过敏史12例,4例未提及。

2.3 用药情况

19例患者为静脉注射给药,单次给药剂量1 U(7例)和2 U(12例);1例为静脉滴注给药(尖吻蝮蛇血凝酶2 U加入0.9%氯化钠注射液100 mL)。15例手术患者中6例为术前给药,术中给药4例,术后给药5例。7例有联合用药,包括抗菌药(头孢孟多、哌拉西林/他唑巴坦、伏立康唑等),中药注射剂(醒脑静、艾迪、痰热清等),质子泵抑制药(奥美拉唑等)。

2.4 发生时间

17例为首次用药,19例 ADR发生于用药后10 min 以内(其中,用药后0~<5 min发生ADR 16例,5~<10 min发生ADR 3例);1例ADR发生于10~30 min。

2.5 累及器官/系统及主要临床表现

表2可见,循环系统、神经系统和呼吸系统损伤是过敏性休克主要的临床表现,占总例次的87.18%,尤其血压骤降最多见。

表2 累及器官/系统及主要临床表现
累及器官/系统 主要临床表现(例次) 例次 构成比/%
循环系统 血压骤降(14,其中4 例降为0 mmHg),胸闷(13),大汗淋漓(7),面色苍白(5),面 61 55.45
色潮红(4),口唇发绀(3),四肢冰冷(3),冷汗(3),大动脉搏动消失(2),脉搏细弱
(2),心慌(2),心悸(1),濒死感(1),气道压升高(1)
神经系统 头晕(4),头痛(4),神志淡漠(4),意识丧失(4) ,全身抽搐(3),昏迷(3),视物模糊 26 23.64
(2),瞳孔不等大不等圆(2)
呼吸系统 呼吸困难(3),气促(3),呼吸急促(1),咳嗽(1),憋气(1),气喘(1) 10 9.09
皮肤及其附件 皮肤瘙痒(2),全身发绀(1),皮疹(1),皮肤潮红(1),皮肤发紧(1),球结膜充血(1), 8 7.27
暗斑(1)
消化系统 恶心、呕吐(4),腹痛(1) 5 4.55
合计 110 100.00

表2 累及器官/系统及主要临床表现

2.6 预后及转归

所有患者在出现过敏性休克症状后,予以肾上腺素,扩充血容量,同时通过吸氧、抗休克治疗(注射多巴胺、地塞米松等) 等多种措施处理,并严密的监护,均能较顺利恢复正常,未出现死亡病例。

3 尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克相关因素分析
3.1 患者因素

20例中, 4例有药物过敏史的患者无一例外发生了过敏性休克,告诫临床对药物过敏史者不可掉以轻心,尽量慎用或不用尖吻蝮蛇血凝酶;16例不良反应发生在首次给药的5 min 以内,19例不良反应发生在10 min内(除1例发生在用药10 min后),提示要做好用药后前期的重点监测,以防范不良反应造成严重后果;发生ADR患者以中老年为主,这类人群可能患有一些慢性基础性疾病,随着年龄的升高,肝对药物的代谢活性降低,半衰期延长,肾清除率下降,导致药物安全范围小,治疗指数窄[10]。因此,在尖吻蝮蛇血凝酶的选用上,临床对用药对象要严格甄别,严格掌握适应证,遵循药品说明书规范用药,尤其是有严重基础疾病的患者,临床药师要及时参与药物治疗以减轻或避免药物引起的身体伤害[11]

3.2 医疗因素

从病例报告看,本品主要用于患者外科手术浅表创面渗血的止血(15例),与目前说明书上的适应证相符合;与此同时,在用药过程中,患者不可避免地接受了麻醉治疗,这可能会诱发机体产生急性期反应,如体温升高、血糖升高、分解代谢增强等,从而在应激状态下促使机体对某些药物的变态反应增强[12]。虽然李春桃等[2]报道了尖吻蝮蛇血凝酶在临床止血作用的有效性,但从个别用于上消化道出血引起的不良反应后果来看,是否需要使用还有赖于医生对出血情况的判断来加以筛选。有2例应用尖吻蝮蛇血凝酶的患者,既往对辅酶A和小牛血去蛋白提取物有过敏史[13,14],但医师疏于病史和用药史的详细询问,仍然用药导致不良反应发生。因此,在应用尖吻蝮蛇血凝酶时时要提高安全意识,应充分考虑到患者的体质因素,综合评估用药利弊,切勿疏忽大意,鉴于过敏体质患者对药物反应存在高敏感性,以慎用乃至避免使用为佳,尤其是有类似动物来源的蛋白酶类过敏史的患者应禁用。要提高使用尖吻蝮蛇血凝酶致变态反应的认识及预见性,做好用药沟通及安全预防宣传,切实提升用药水平。

3.3 药物制剂因素

由于采用蛇毒单体提纯技术,尖吻蝮蛇血凝酶的单一组分含量达到 99%,极大消除了临床应用的安全隐患[15],但作为一种动物来源的蛋白酶类止血药,其本质上仍属于异种蛋白,使机体受抗原性物质刺激敏感性增加,从而诱发变态反应;此外,其辅料为右旋糖酐 20,而右旋糖酐是具有完全性抗原的大分子,能使机体产生相应抗体,从而使机体致敏,而且有文献研究认为,存在肝胆胰脾、胃肠道等消化道疾病会使右旋糖酐致过敏性休克死亡的风险成倍增加,而本次发生过敏性休克的患者基本也是此类患者,警示临床要谨慎用于此类患者,加强用药监测,根据病情的变化,随时调整患者用药[16,17,18,19]

鉴于尖吻蝮蛇血凝酶自身和使用中有可能引发速发型变态反应,涉及系统众多,后果比较严重,但目前说明书中对于药品不良反应描述比较简单,记录不够全面,提示药品企业应做好不良反应监测数据的收集、分析[20],及时完善产品说明书的相关安全性警示,确保临床用药有更充分的循证依据。临床药师应通过不良反应监测信息平台,做好全程药学监护,及时发现可疑信号,形成预警,发布通报,从而降低临床用药潜在风险。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

[1] 陆旭,杨鑫,朱明炜,.尖吻蝮蛇血凝酶在乳腺癌手术创面的止血作用[J].中国医学科学院学报,2017,39(2):183-187.
目的 评价尖吻蝮蛇血凝酶对乳腺癌手术患者的止血作用及安全性.方法 采用前瞻、随机、盲法、对照的研究设计,共纳入符合入排标准并获得知情同意的乳腺癌患者60例,随机分为研究组和对照组,每组各30例;研究组于术前20 min静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶2U,术后4和24 h再次注射2U,对照组对应时间给予生理盐水;观察记录术中出血量、术后1~3d创面引流量及创面总引流量;同时观察凝血功能变化和安全性,以及临床结局指标.结果 研究组术中出血量(95.0±48.3)g较对照组(144.8±105.4)g显著减少(t=-2.07,P=0.044);研究组术后创面总引流量(166.7±71.2)g显著少于对照组(2514±166.3)g(t=-2.29,P=0.029);凝血功能指标两组比较差异无统计学意义.两组患者未出现血栓等并发症;住院时间两组比较差异无统计学意义[(15.92±2.32)d比(15.00±3.53)d,t=-1.057,P=0.297].未出现研究药物相关的不良事件.结论 尖吻蝮蛇血凝酶对乳腺癌手术创面的止血作用较好,未增加血栓形成的风险,有较好的安全性.
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[2] 李春桃,胡小东,陈果,.注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除手术中止血效果及安全性的比较[J].重庆医学,2017,46(8):1070-1072,1075.
目的比较注射用尖吻蝮蛇血凝酶与其他止血药物在肝切除术中的止血效果,并观察临床安全性。方法将2014年11月至2016年2月该院肝胆外科行肝切除术的122例患者按照术前纳入及排除标准分为注射用尖吻蝮蛇血凝酶(A组)、注射用矛头蝮蛇血凝酶(B组)及醋酸去氨加压素注射液组(C组),按照临床研究方案给药后对3组患者疗效性指标(切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24h引流量)和手术前、后安全性指标(血常规、凝血功能、肝肾功能)进行比较。结果 3组患者的切口创面止血时间、切口创面出血量、术后24h引流量差异无统计学意义(P〉0.05);各组患者血常规、凝血功能、肝肾功能指标给药前和给药后第3天组间及组内比较,差异无统计学意义(P〉0.05);出院时心电图、双下肢B超检查均未见异常;本次临床研究中各组病例无不良事件发生。结论注射用尖吻蝮蛇血凝酶在肝切除术中的止血效果与其他止血药相似,对手术后血常规、凝血功能、肝肾功能指标无影响,具有较好的疗效性及安全性,值得在肝切除术中使用。
[本文引用:2]
[3] 吕慧敏,李长龄,董金婵,.尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究[J].中国实验血液学杂志,2008,16(4):883-885.
本研究旨在探讨从国产尖吻蝮蛇蛇毒中分离的尖吻蝮蛇凝血酶(HCA)的止血作用及其作用机制。以兔全血凝固时间和小鼠断尾出血时间为指标评价HCA的促凝与止血作用;以全血凝块溶解和纤维蛋白原裂解为指标探讨HCA的止血作用机制。结果表明,HCA能显著缩短兔全血凝固时间和小鼠断尾出血时间,有明显的剂量依赖关系.其作用与阳性对照药立止血(repitilase)相似。HCA使纤维蛋白原α亚基裂解,其诱导形成的血浆凝块能在尿素溶液中溶解。结论:HCA通过水解纤维蛋白原的α亚基释放出A肽,形成纤维蛋白聚合体而产生止血作用.但不引起凝血因子Ⅷ的释放。
URL    
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目的 研究中国健康成年志愿者单剂静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶的药代动力学.方法 将30名健康受试者随机分成3组,每组10名,男女各半,分别单剂静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶4,5,6 U后,用放射免疫法(RIA)测定体内血药浓度,用3P97软件进行数据处理,求出药代动力学参数.结果 药-时曲线符合二房室模型,主要药代动力学参数C0分别为(1.09±0.14),(1.46±0.02),(1.76±0.01)μg·L- 1;t1/2β分别为(2.56±0.30),(2.44±0.35),(2.63±0.40)h;AUC0~t分别为(2.21±0.15), (2.59±0.16),(3.15±0.26)μg·h·L-1;Vd分别为(10.36±1.13),(8.77±0.78), (8.16±2.24)L;CL分别为(4.53±0.44),(4.94±0.36),(5.06±0.52)L·h-1.结论 尖吻蝮蛇血凝酶在4~6 U内,药物体内过程呈一级线性动力学特征而无饱和性.
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目的:观察尖吻蝮蛇血凝酶在甲状腺围手术期应用的有效性及安全性。方法:60例单侧甲状腺切除的手术患者随机分为试验组及对照组,各30例。在术前15min及术后第12h分别静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶2U/次及安慰剂;分别记录术中出血量及术后24h引流量;两组均于术前及术后第1天检测血常规,凝血功能,肝肾功能,计算术前术后各指标的变化。术前及术后第5天分别检测双下肢静脉彩超。结果:试验组术中出血量、术后引流量明显少于对照组,P0.05;两组术前、术后血常规、凝血功能及肝肾功能各指标变化的差异无统计学意义。入组患者术前及术后双下肢彩超均未见血栓形成。结论:在单侧甲状腺腺叶切除的患者围手术期应用尖吻蝮蛇血凝酶有效且安全。
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目的评价尖吻蝮蛇血凝酶在急诊患者的应用情况,促进临床合理用药。方法回顾性分析1 351张尖吻蝮蛇血凝酶的急诊处方,统计分析患者的诊断分布、药物临床应用等情况。结果尖吻蝮蛇血凝酶的处方中,患者诊断为开放性损伤的最多,占47.52(642/1 351);单独使用尖吻蝮蛇血凝酶的处方643张(47.59%);联用处方708张(52.41%),其中联用药物以注射用兰索拉唑使用最多。并见不良反应1例。结论尖吻蝮蛇血凝酶在我院急诊中使用广泛,临床应用应严格按照说明书要求进行。
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1临床资料   病例:患者,女,41岁,因阴道接触性出血1年,于2013年4月10日入院,查体:生命体征正常,心、肺、腹部未发现异常阳性体征。妇科情况:1年前无明显诱因出现阴道接触性出血,伴阴道分泌物增多,色黄,有异味,无腹痛、腹胀等不适。妇科检查:外阴已婚经产式,阴道通畅,宫颈肥大伴多发纳囊,中度糜烂、充血,子宫大小正常,双附件未触及异常。即在阴道镜下取宫颈活检,病理报告:慢性宫颈炎。于4月13日在静脉麻醉下行海极刀宫颈环形电切术,环形切除宫颈糜烂处,宽6 cm,深4 cm,手术顺利,术中出血不多。术后给予预防感染、止血(药物是氨甲环酸)、局部理疗等治疗。5 d后出院。出院后6 d,无明显诱因再次出现阴道出血,色鲜红,量多于月经量,即查血常规和凝血五项均在正常范围内,查看宫颈示术后脱痂出血,给予纱布局部压迫止血,0.9%氯化钠注射液2 mL加注射用尖吻蝮蛇血凝酶2U(苏灵,北京康辰药业有限公司,批号:(201211031)静脉注射。2 min后出现心慌、胸闷、脉搏细速、血压下降、面色苍白、四肢冰冷、神志淡漠,诊断为过敏性休克。即给予抗过敏,扩容,氧气吸入、保暖等抗休克治疗,必要时强心、利尿,具体用药如下:给予皮下注射肾上腺素1 mg,测血压90/55 mmHg,心率:105次/min,急查电解质提示:K+3.1 mmol/L、Na+130mmol/L、CL-101mmol/L、Ca2+2.0 mmol/L,血气分析无明显异常,开放双静脉通道,给予平衡液500ml静滴,5%葡萄糖氯化钠500 mL+维生素C注射液2 g+维生素B6注射液200 mg静滴,706代血浆500 mL静脉快速补液,同时给予面罩给氧、心电监护,留置导尿。30 s后患者意识恢复,面色转为红润,测血压106/57 mmHg,心率:100次/min,症状缓解。之后未再使用尖吻蝮蛇雪凝酶,未再出现不良反应。
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1例63岁男性患者因右侧慢性中耳炎行右耳改良乳突根治﹢鼓室成形术,术后予注射用尖吻蝮蛇血凝酶止血对症治疗。患者在静推血凝酶2U结束后约1分钟突然出现心慌、胸闷、大汗淋漓、腹痛现象,查体:血压90/50mmHg,血氧饱和度74%,胸前区及颈部皮肤潮红。立即予地塞米松静推,约10分钟后患者心慌、胸闷缓解,皮肤潮红消退,复测血压120/76mmHg,血氧饱和度94%,监护约3小时后患者病情逐渐平稳。
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[本文引用:1]
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