随着人们健康观念变化和医学模式转变,中医药在人类医药卫生与健康事业发展过程中越来越显示出其独特的价值。与此同时,随着中药品种增多、使用数量和应用范围扩大,中药不良反应/不良事件的报道逐渐增多,引发人们对中药安全性问题的广泛关注。如何认识和防范中药不良反应/不良事件关乎着中医药事业的发展^[1]。随着中药现代化发展战略的实施,中药安全性研究如不良反应发生特点和机制、有毒中药安全性研究等取得了显著的成绩。笔者在本文就中药不良反应和中药毒性研究进展,包括发生特点、发生原因和机制等进行综述。

中药不良反应指在防治疾病过程中,由于应用中药所产生的与用药目的不符,且给患者带来不适、痛苦或有害的反应,包括副作用、毒性反应、变态反应、后遗作用、特异质反应、耐受性、成瘾性、致癌作用和致畸作用等^[2]。有时候中药不良反应也称为中药毒性效应,中药一药多效常见,因此中药不良反应具有一定相对性^[3]。

广义的中药毒性是指中药的偏性,以偏纠偏是中药治病的基本原理;狭义的中药毒性则是指中药的毒副作用,指中药作用于人体后产生的损害作用,反映中药安全程度的性能^[4]。毒性中药指药性强、安全范围小,应用不当甚至正常用法用量情况下容易发生毒性反应的中药^[3]。现代对药物的毒性通常定义为药物对机体的有害效应或损害作用,包括急性、亚急性、亚慢性、慢性和特殊毒性。有毒中药与机体相互作用后的研究内容包括毒性表现、毒性机制、毒性成分、毒性靶器官、毒代动力学和控毒方法,以及临床安全合理应用等^[5]。当前根据目的不同,把中药毒理学研究任务主要分为描述毒理学、机制毒理学和应用管理毒理学3个方面。

目前对有毒中药的界定依据包括2015年版《中华人民共和国药典》《中华人民共和国卫生部药品标准》以及各省、市地方药材(包括饮片)标准中注明的毒性药材;国家中医药管理局1992年颁布的28种毒性中药材;其他已发现有安全问题的药材等。通用的分级方法多采用《中华人民共和国药典》2015年版分类方法,分为大毒、有毒和小毒^[6]。2015年版《中华人民共和国药典》(一部)收载有毒中药饮片83种,其中标注为“有大毒” 10种,标注为“有毒” 42种,标注为“有小毒” 31种。

有研究整理了2001—2015年中国药品不良反应信息通报,发现不良反应共涉及药品100种,包括西药74种,中成药26种(含中西药复方制剂5种)。涉及的中成药(含中西药复方制剂)包括龙胆泻肝丸、痔血胶囊、何首乌及其复方制剂、珍菊降压片、红花注射液、香丹注射液、生脉注射液、参麦注射液、脉络宁、脑络通胶囊、复方青黛丸、白蚀丸、克银丸、双黄连注射剂、喜炎平注射液、鱼腥草注射液、穿琥宁注射剂、炎琥宁注射剂、清开灵注射液、感冒通、维C银翘片、感冒清片(胶囊)、雷公藤制剂、壮骨关节丸、鼻炎宁制剂、含马兜铃酸(aristolochic acid,AA)中药等。4个品种的中成药(壮骨关节丸、清开灵注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液)被通报2次,涉及注射剂型多。其中,过敏性休克、呼吸困难主要由注射剂引起,中药注射剂中以穿心莲内酯为主要成分的制剂多发,例如喜炎平注射液、穿琥宁注射液、炎琥宁注射剂。此外,壮骨关节丸、克银丸、白蚀丸、复方青黛丸等中药诱发肝损伤,含AA中药和含雷公藤制剂等引发肾损伤也引起了广泛关注^[7]。

中药注射剂在中药不良反应事件报告中占比高,如2017年度中药注射剂不良反应在中药整体不良反应中占比54.6%。目前我国约有134个中药注射剂品种,2015年版《中华人民共和国药典》(一部)收载注射剂品种5个,包括止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连(冻干)、注射用灯盏花素和清开灵注射液^[8]。中药注射剂常见不良反应包括变态反应(包括皮肤及其附件损害和全身性反应,如皮疹、瘙痒、荨麻疹、皮炎、大疱性表皮松解型药疹、口腔溃疡、过敏性休克、寒战、发热等)、呼吸系统损害(包括哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等)、消化系统损害(包括消化道出血、恶心呕吐、腹痛腹泻、消化不良等)、循环系统损害(包括心律失常、心力衰竭、房颤、休克、血压变化、静脉炎等)、泌尿系统损害(包括少尿、血尿、蛋白尿、肾功能异常等)。涉及品种多,基本涵盖了所有注射液品种,发生原因复杂,主要包括注射液使用原料成分复杂、活性成分稳定性影响因素多、制剂工艺水平有待提高、添加剂使用、调剂因素等(输液剂基质、配伍、辨证论治、给药剂量、给药速度)、患者个体因素等^[9,10,11,12]。

此外,还有研究整理了常见不良反应涉及的中药饮片、主要累及的器官并分析了发生原因,见表1。

中药种类复杂,品质不一,毒性物质种类多样,主要包括无机毒性物质,如砷、汞、铅等;有机毒性物质,包括生物碱(如乌头碱、番木鳖碱、雷公藤碱等),苷类(如强心苷、氰苷等),萜及内酯类,毒蛋白类等。中医药在长期临床实践过程中累积了丰富的减毒增效或控毒的方法,包括选用正品药材、依法炮制、对证用药、合理配伍和掌握煎煮方法等^[5]。

中药毒理作用表现形式多样,反应可见于机体多个系统,主要包括以下各系统。①心血管系统:如乌头生物碱类(主要是双酯型生物碱),可引起心律失常、心悸、胸闷气急等;含强心苷类成分药物(如夹竹桃),可引起心律失常、房室传导阻滞,甚至心肌出血、坏死和心肌纤维断裂等;蟾酥等含强心甾体类物质,如蟾蜍毒素过量可引起心悸、气短、心动过速或过缓、房室传导阻滞、异位节律、心房颤动、心室颤动等;含砷药物砒霜、雄黄等,可造成房室传导阻滞^[28]。②神经系统:包括中枢神经系统急性或慢性中毒,以及周围神经系统毒性,如含砷中药雄黄可引起中枢神经系统细胞缺氧及功能紊乱,出现头晕、头痛、乏力等症状,严重时可出现抽搐、昏迷甚至死亡;含铅中药铅丹、铅粉、铅霜、黄丹、密陀僧、黑锡丹、二味黑锡丹以及铅丹,作为膏药基质制成的狗皮膏药等,长期暴露引起慢性神经中毒,表现为中毒性神经衰弱综合征,包括头晕、头痛、失眠、记忆力减退等;含砷中药如雄黄及中药复方牛黄解毒片、牛黄宁宫丸等,中毒后可导致周围神经炎、四肢麻木、感觉减退等^[29]。③呼吸系统:如生草乌可导致犬呼吸频率加快、呼吸幅度增大。④消化系统:主要可表现为恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜水肿、食管烧灼疼痛、腹胀、腹痛、腹泻或便秘、黄疸和肝损伤等,如中药千里光、款冬花、返魂草、佩兰、野马追、一点红和紫草等含有吡咯里西啶生物碱,可致肝毒性,造成肝窦内皮细胞毒性和肝实质细胞毒性;萜类成分雷公藤甲素,黄独素B(黄独、粉防己、金果榄中含量较高),川楝素,柴胡皂苷,蒽醌类成分如大黄素、大黄酸以及苯丙素类成分如黄樟醚(细辛、肉豆蔻中含量较高),也可造成肝损伤^[30]。⑤泌尿系统:如长期使用马兜铃科关木通引发的肾毒性,主要为急性或亚急性进行性、不可逆性肾损害,日久导致肾衰竭,表现为少尿、白细胞尿、蛋白尿、尿糖、严重贫血、重度高血压,血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)升高,Cr清除率下降,尿比重及尿渗透压下降,可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱等,并可观察到肾小管上皮细胞变性、坏死;AA可引起肾间质炎症相关免疫活性细胞激活,引发肾炎样病变,还可将肾小管细胞阻滞于S期,抑制细胞增殖,并可造成肾脏细胞DNA氧化损伤^[31]。⑥血液系统:如雷公藤内酯、雷公藤多苷、青风藤碱、八角莲中鬼臼毒素,光慈菇中秋水仙碱可导致粒系细胞毒性;雄黄中硫化砷、大黄中鞣质、蜈蚣中组胺样物质可导致红系细胞毒性;麝香、蟾酥为动物蛋白,可通过免疫机制破坏血小板,引起血小板减少性紫癜,并引起巨核系细胞毒性。⑦生殖系统:大剂量草乌和乌头碱可影响体外大鼠胚胎生长发育和器官形态分化,诱发以心脏和神经系统为主的器官畸形^[32];长期使用朱砂、轻粉可造成汞蓄积,可引起早期胚胎毒性^[33];雷公藤可造成雄性动物附睾尾内未成熟精子率及畸形精子率升高,睾丸和附睾的脏器系数减小及明显病理学变化,雌性动物的毒性反应主要表现为动情周期紊乱,卵巢和子宫发生明显病理变化^[34]。

此外,中药多配伍使用,配伍不当也可能出现毒副作用。中药配伍不当包括“十八反”和“十九畏”中相关药物联用,中西药联用不当,中药注射液配伍不当等。例如含砷药物雄黄以及制剂六神丸、安宫牛黄丸等,与硫酸盐、硝酸盐如阿托品、硝酸异山梨酯等同服,可增加砷的吸收而增加毒性;服用含汞中药及其制剂,如朱砂、轻粉、朱砂安神丸、紫雪散、磁朱丸等,与溴化钾、碘化钾等,汞离子与溴离子或碘离子在肠中可生成剧毒成分溴化汞或碘化汞,导致药源性肠炎或赤痢样便^[35]。

中药导致不良反应的原因和机制复杂,有毒中药的毒性作用发生机制包括毒性物质从暴露部位到靶部位的转运,终毒物与靶分子的反应,细胞功能障碍及其导致的毒性,修复与修复紊乱引起的毒性。

含汞矿物药朱砂、红粉、轻粉临床应用广泛,主要成分分别为硫化汞(HgS)、氧化汞(HgO)和氯化亚汞(Hg₂Cl₂)。含汞矿物药经不同途径给药后,毒性成分通过不同途径吸收进入机体,导致毒性损伤,含汞毒性成分吸收入血后,通过血液转运到肝脏、肾脏、脑等靶器官,还可通过肾小管重吸收进入肾脏,也可通过血脑屏障进入脑组织蓄积,主要蓄积在大脑皮质和小脑,并可能与含巯基蛋白质结合引起毒性效应。口服进入机体的汞最终未被吸收的部分经粪便排出,也有部分吸收入血后经肾脏由尿液排出,停药后在体内蓄积的汞会经尿液持续缓慢排出。因此汞在体内滞留时间较长,消除缓慢,长期使用会在体内蓄积产生毒性。可能引发的毒性效应,包括肝肾毒性、神经毒性、胚胎及遗传毒性^[36]。

调控药物代谢酶表达/功能是引发中药-药物相互作用等不良反应的常见机制之一。人参、甘草、银杏叶的提取物及其化学成分可通过抑制细胞色素P₄₅₀酶导致共服药物的代谢速率减慢,从而导致部分治疗窗狭窄药物(如华法林、咪达唑仑、地高辛、阿米替林等)体内蓄积,进而引发不良反应^[37]。甘草、补骨脂、水飞蓟、人参、黄芩、大黄、何首乌、丹参、雷公藤、芫花等提取物及其化学成分可通过抑制Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1,又称胆红素代谢酶)可能导致胆红素代谢障碍,或者可能导致外源物(如依托泊苷及伊立替康的活性代谢产物SN38、雷特格韦、曲氟沙星等)代谢异常引发药物相互作用^[38]。

含AA中草药的肾毒性主要与引发内质网应激反应、增强氧化应激,以及形成AA-DNA加合物进而导致基因突变等有关。AA Ⅰ和Ⅱ均可经体内酶代谢形成活性环内酰胺氮离子,亲电子能力强,可与DNA碱基的环外氨基结合,生成共价加合物,可在患者体内存留多年^[39],并引起基因突变,目前推测AA所致泌尿道肿瘤与之有关。AA肾病患者肾脏和尿路上皮肿瘤组织中可检测到以A:T到T:A颠换突变为主的基因突变^[40],可能与AA对腺嘌呤碱基的选择性亲和所形成dA-AAI加合物有关^[41]。A:T到T:A颠换突变可能是AA的特征性突变,称为AA突变指纹^[42]。雷公藤甲素、姜黄素、大黄酸等可通过氧化应激诱导细胞凋亡造成肾损伤^[43]。

乌头碱影响神经细胞离子通道活性,是其导致中枢神经毒性以及心脏毒性的机制之一,乌头碱和中乌头碱可结合电压敏感型钠离子通道,从而使钠通道处于持续开放和活化状态而难以被激活。乌头碱造成的心律失常可能与其引发的迟后除极和早后除极有关,乌头碱还可通过延长动作电位钠离子内流而具有正性肌力作用;中枢神经细胞Na⁺通道的α亚单位是乌头碱毒性结合位点,乌头碱可通过结合α亚单位使Na⁺通道失活,同时乌头碱还可以抑制中枢神经细胞Na⁺-K⁺-ATP酶活性,引起神经细胞内Na⁺浓度升高、K⁺浓度降低,Na⁺-Ca²⁺交换增加,导致神经细胞内Ca²⁺超载^[44]。

雷公藤主要毒性成分为二萜类、生物碱类、三萜类及苷类,毒性涉及消化系统、生殖系统和肾脏等。雷公藤损伤睾丸及附睾,影响精子生成及活力,使精子生成减少,活力下降,精子畸形率增加,作用机制与抑制睾酮生成,干扰睾丸生精细胞DNA合成,抑制睾酮生成相关激素调节蛋白包括类固醇激素急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)、P₄₅₀侧链裂解酶(P₄₅₀ side chain cleavage enzyme,P₄₅₀scc)、细胞色素P₄₅₀ 17-羟化酶(cytochrome P₄₅₀ 17-hydroxylase,P450c17)、3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase,3β-HSD)和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)的基因和蛋白表达,以及导致生殖细胞凋亡等有关^[45,46]。

中医药的应用与研究在全球范围越来越受重视,因此需要客观认识中药不良反应事件发生原因,借鉴现代毒理学研究思路、方法与手段,构建符合中医药临床特点的中药毒理学评价模式和方法,阐明中药不良反应发生的物质基础^[47]。建立符合中医药特点的中药安全性评价与风险管理体系,规范中药毒理学研究标准,以保障患者用药安全,促进中医药事业的持续发展。