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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 任利文, 李婉, 王金华, 杜冠华
, REN Liwen, LI Wan, WANG Jinhua,, DU Guanhua,
青风藤是防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎,具有降压、抗心律失常、抗炎和抗肿瘤等作用。该文通过查阅文献并结合现代药理研究,分析青风藤的毒性以及引起毒性反应的物质基础和分子机制,评价青风藤毒性反应与药效活性的关系,分析毒性反应的主要临床表现及对策,以期为科学认识和临床合理应用青风藤提供参考。
青风藤[
青风藤始载于宋代《图经本草》,清朝张秉承编写的《本草便读》记载青风藤:“凡藤蔓之属,皆可通经入络,此物善治风疾,故一切历节麻痹皆治之,浸酒尤妙。以风气通于肝,故入肝,风胜湿,湿气又通于脾也”。 清朝龙柏《药性考》也有记载:“湿痹骨痛,脚腿转筋,鹤膝风痿,麻木风疼,熬膏浸酒,治风有灵”。《浙江天目山药植志》记载青风藤:“行水利尿,泻下焦血分湿热。治风水肿,脚气,风湿关节疼痛,口眼歪斜, 痈肿恶疮。”由此可见,从古至今青风藤多用于风湿疾病的治疗。但是,与青风藤相关的毒性反应记载系统研究报道较少。
与青风藤相关的中药复方主要有清热除痹汤、狗皮膏、风湿寒痛片、风藤散、金丝万应膏、虎骨木瓜丸、皂角苦参丸、五加皮药酒、豹骨追风膏、舒筋活络膏、猪胰子汤、秘传仙遗粮散、荣筋活络洗药方等。这些中药方剂多用于治疗风湿痹病,青风藤在其中的作用主要为疏风活络、祛风散寒。例如,以青风藤为主的风湿寒痛片,包含青风藤、当归、黄芩、茯苓、附子、桂枝、独活、羌活、牛膝、桑寄生、秦艽、鹿茸、威灵仙、薏米、党参、黄芪、枸杞子、白术、赤芍、木香、延胡索等二十一味中药,主要功能为祛风散寒、除湿活络、滋补肝肾,用于治疗肝肾不足、风寒湿痹、关节肿痛、筋骨萎软等。在各方剂中,青风藤多与当归搭配,当归的主要功能为活血止痛,与青风藤搭配能够增强方剂祛风散寒、疏风活络功效。中药方剂藤龙汤药性平和,具有祛风、寒、湿、热等功效,该方中青风藤与穿山龙、蜂房配伍,具有抗炎镇痛、调节免疫作用[4]。此外,以青藤碱为主,搭配雷公藤、海风藤、白花蛇、枸杞、威灵仙等炼蜜成丸可用于治疗骨质增生,且效果显著[5]。目前含有青风藤的各复方未见严重不良反应报道。
青风藤毒性反应相关研究记载较少,《中药大辞典》记载其有小毒。小鼠口服青风藤主要有效成分青藤碱半数致死量为(580±51)mg·kg-1。犬和猴分别口服青藤碱45和95 mg·kg-1后,出现轻度胃肠道反应,静脉注射5~13.5 mg·kg-1,出现血压下降、呼吸困难,该现象发生在猴身上1 h后消失,而犬24 h仍然不能恢复。在亚急性毒性实验中,幼年大鼠腹腔注射青藤碱,连续14 d后,身体质量、血常规及内脏病理切片与正常对照组比较,均未发现明显差异[6]。
青风藤化学成分主要为生物碱类、甾醇类、脂类、挥发油等物质,其中生物碱类物质是发挥药理作用的主要成分,具有镇痛、抗炎、免疫调节等作用。目前从青风藤中分离得到30多种生物碱类化合物,主要分为吗啡烷、异喹啉和吖啶酮3类,主要包括青藤碱、双青藤碱、木兰花碱、土杜拉宁、
药物的毒性与药物在体内各器官的分布有很大关系。研究青藤碱在体内的分布发现,大鼠给予青藤碱40 min后,肾、肝、肺、脾、心、脏、脑、睾丸均能检测到青藤碱,且含量逐渐降低;90 min后各组织器官内青藤碱浓度显著降低,肝和肾为青藤碱主要代谢器官[10]。体外实验中,50 mmol·L-1青藤碱对人微粒体中代谢酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1和CYP2D6活力无显著影响,但能抑制CYP2C19活性(
服用青风藤产生的毒性主要为皮疹及胃肠道不适。青风藤引发皮疹与组胺释放有关。有研究发现,青风藤主要成分青藤碱能够引起组胺释放,因此服用青风藤引发的皮疹可能由其主要成分青藤碱导致。青藤碱是目前所知植物中促进组胺释放最强的物质之一。体外实验证明,青藤碱能使豚鼠大动脉、气管、膈肌、心脏、子宫、皮肤、胃等组织和器官释放组胺。从大鼠腹腔分离肥大细胞后,将青藤碱加入肥大细胞悬液,可使90%肥大细胞脱颗粒[13]。青风藤所致胃肠不适可能与该机制有关。
随着治疗剂量的增加,青风藤可导致不同程度胃肠道反应和变态反应,表现为胃痛、恶心、呕吐及全身荨麻疹。含青藤碱的制剂,目前已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱肠溶片等应用于临床,主要用于治疗类风湿关节炎等,疗效较好。但发现青藤碱具有致皮疹、白细胞减少、过敏性休克和严重胃肠道反应等不良反应。出现不良反应后主要应对方法为降低剂量或停止服用药物,患者停止服药后,症状消失。
宋代《图经本草》记载青风藤有小毒,青风藤主要功效为祛风活络,涉及青风藤的中药方剂大多与风湿痹病相关,因此可研究青风藤与其他中药配伍,以寻找更好的治疗风湿疾病药物。青风藤的主要成分青藤碱临床用药安全性较好,具有镇静、抗炎、免疫抑制作用,最大优点在于毒副作用较小,安全性高,为吗啡类似物,但无药物依赖性。青藤碱能够降低血清炎症因子含量,抑制核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)等炎症通路[23],起到抗炎作用,同时还能够调节Th17与白细胞介素17(interleukin-17,IL-17),诱导滑膜细胞凋亡,从而治疗类风湿关节炎,抑制骨破坏。青藤碱能够抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,对巨噬细胞具有一定抑制作用。目前发现青风藤在用药剂量较高时会产生肠胃不适、皮疹等不良反应,因此临床用药时应根据患者个体差异严格控制给药剂量,在保证安全、可控的情况达到最佳治疗效果。此外,青藤碱在抗肿瘤上展现出较好的药理活性,且毒性小,具有很大的开发潜力。
