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医药导报, 2019, 38(11): 1434-1438
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.11.009
盐酸羟考酮与吗啡对清醒患者呼吸功能与镇静状态的影响比较
Effects of Oxycodone Hydrochloride on Respiratory Function and Sedation Status in Conscious Patients: A Comparison Study with Morphine
朱昌茂1,2,, 王聪1, 张咪1, 李宁波1, 刘怡1, 张谨1, 张咸伟1,

摘要:

目的 比较盐酸羟考酮与吗啡对清醒患者呼吸功能和镇静状态的影响。方法 将120例择期手术患者随机分为羟考酮0.075 mg·kg-1组(O1组)、0.1 mg·kg-1组(O2组)、0.15 mg·kg-1组(O3组)和吗啡0.15 mg·kg-1组(M组)。麻醉前,四头带固定面罩,通过呼吸波形确定无漏气,3 min后,以60 s匀速推注药物10 mL,记录0~30 min分钟通气量(Ve)、呼吸频率(RR),同时记录呼气末二氧化碳(PetCO2)、氧饱和度(SpO2)、Narcotrend指数(NTI)及不良反应情况。结果 O1组、O2组、O3组对Ve、RR、NTI的影响大于M组(P<0.05)。Ve、RR、PetCO2极值时间,O2组、O3组早于M组(P<0.05),30 min时4组患者Ve、RR恢复率差别无统计学意义(P>0.05)。O1组、O2组、O3组出汗发生率低于M组(P<0.05),O1组、O2组头晕发生率低于M组(P<0.05)。结论 盐酸羟考酮对清醒患者自主呼吸功能和镇静状态的影响大于吗啡,3~5 min时对呼吸功能影响最大,但不良反应发生率较吗啡低。

关键词: 羟考酮 ; 盐酸 ; 吗啡 ; 呼吸功能 ; 镇静

Abstract:

Objective To evaluate the differences between the effects of oxycodone hydrochloride and morphine on respiratory function and sedation status in the conscious patients. Methods A total of we 120 patients were randomly assigned to receive oxycodone hydrochloride 0.075 mg·kg-1 (O1 group), 0.1 mg·kg-1 (O2 group),0.15 mg·kg-1 (O3 group) or morphine 0.15 mg·kg-1 (M group).Before anesthesia begins and after fastening the anesthesia masks with anesthesia head strap, and patients breathed steadily for 3 minutes.Injected the selected drug diluted in the 10 mL saline to the patients.Kept 30-minute-long records of minute volume(Ve), tidal volume(Vt), respiratory rate(RR), and end-tidal carbon dioxide partial pressure (PetCO2)with the anesthesia machine. The oxyhemoglobin saturation (SpO2) was recorded with the patient monitor.At the same time, the data of the NTI index and the incidences of the side effects were collected. Results The changes of Ve,RR,NTI in O1,O2,O3 group were bigger than those in M group(P<0.05).The ultimate time of Ve、RR、PetCO2 in O2,O3 group was as earlier than the one in in M group(P<0.05).However,there was no difference in the 30 minute recovery rate of Ve、RR in the four groups.The incidence of hidrosis was lower in O1,O2,O3 group than in M group(P<0.05).The incidence of diziness was lower in O1,O2 group than that in M group(P<0.05). Conclusion The respiratory function and sedation status of oxycodone hydrochloride is dose-dependent and severer than those of morphine.The level of the effects is highest about 3-5 minutes after oxycodone injected.The incidence of other side effects of oxycodone hydrochloride is lower than the ones of morphine.

Key words: Oxycodone ; hydrochloride ; Morphine ; Respiratory function ; Sedation

当前,阿片类药物广泛用于术后疼痛、癌痛等的治疗[1],但阿片类药物存在恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等不良反应。其中恶心、呕吐是最常见,也是导致患者耐受度降低的主要原因[2];过度镇静可增加致残率和死亡率[1];呼吸抑制具有潜在的直接致死风险,是阿片类药物最严重的不良反应。上述不良反应限制了医务人员采用阿片类药物积极治疗患者疼痛[3,4]。盐酸羟考酮是一种半合成阿片类受体激动药,可激动神经细胞突触前膜μ受体,阻滞类c纤维电传导,进而降低脊髓背角神经元兴奋性,以解除或缓解疼痛,该药还可能作用于外周器官分布κ受体而产生镇痛作用[5]。目前,国内外对盐酸羟考酮的研究多集中于其镇痛效果,而对于其不良反应尤其是对呼吸功能影响的研究,笔者较少见到。2016年10月8日—2017年5月25日,笔者以清醒患者为对象,以盐酸吗啡为参照药物,研究盐酸羟考酮对清醒患者呼吸功能及镇静状态的影响,现报道如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选择择期行全身麻醉手术患者120例。纳入标准:①年龄18~60岁;②美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级I或II级;③体质量50~80 kg,体质量指数(body mass index,BMI) 18.5~24 kg·(m2)-1;④行择期全身麻醉下手术患者。排除标准:①面部畸形、阻塞性睡眠呼吸综合征、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸系统疾病;②循环系统疾病;③肝肾功能异常。退出标准:①前15 min内面罩密闭中断超过2次;②患者SpO2<90%。入选患者中19例因试验停止致数据收集不完整,最终纳入研究患者101例。采用随机抽签法分为盐酸羟考酮3个剂量组和盐酸吗啡组。4组一般情况差异无统计学意义,见表1。

表1 4组患者一般情况比较
Tab.1 Comparison of baseline data among four groups of patients x¯±s
组别 例数 性别/例 年龄/
体质量/
kg
BMI/
[kg·(m2)-1]
焦虑自评分
(SAS)
抑郁自评分
(SDS)
O1 26 12 14 46.8±9.4 62.1±12.8 23.7±2.7 32.6±6.1 30.7±5.7
O2 24 11 13 45.6±8.6 60.6±11.3 22.9±2.8 32.4±5.6 31.0±4.4
O3 26 13 13 44.0±10.4 64.6±13.1 23.3±3.1 32.8±5.9 32.4±6.2
M组 25 12 13 43.6±9.1 63.2±9.9 22.3±2.6 32.4±5.7 32.4±5.0

表1 4组患者一般情况比较

Tab.1 Comparison of baseline data among four groups of patients x¯±s

1.2 治疗方法

鉴于盐酸羟考酮镇痛效价是盐酸吗啡的1~2倍,选取盐酸羟考酮注射液(萌蒂中国制药有限公司,批准文号:国药准字J20130142,规格:10 mg·mL-1)试验剂量0.075,0.1,0.15 mg·kg-1与盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司,批准文号:国药准字H20013351,规格:10 mg/1 mL)0.15 mg·kg-1以覆盖镇痛效价比区间。

手术当天,纳入患者进入手术间后,连接监护仪监测患者心率(heart rate,HR)、无创血压(noninvasive blood pressure,BP)、脉搏氧饱和度(peripheral oxygen saturation,SpO2 )和Narcotrend麻醉深度监测仪(Monitor Technik,Bad Bramstedt,Germany),开放上肢外周静脉。

麻醉机设置成自主呼吸模式,氧气浓度40%,新鲜气体流量8 L·min-1,呼吸管路选用成人型1 m螺纹管。嘱患者平静呼吸,用四头带将麻醉面罩固定,观察麻醉机呼吸波形及压力以确认面罩固定紧密无漏气。使用迈瑞A7型麻醉机内置气流计和呼气末二氧化碳监测仪记录分钟通气量(minute ventilation volume,Ve)、呼吸频率(respiratory rate,RR)、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PetCO2 ),记录SpO2、麻醉/脑电意识深度监测指数(Narcotrend index,NTI)。待患者平静呼吸3 min后,60 s内匀速推注药物10 mL,其中O1组给予盐酸羟考酮0.075 mg·kg-1(n=26),O2组给予盐酸羟考酮0.1 mg·kg-1(n=24),O3组给予盐酸羟考酮0.15 mg·kg-1(n=26),M组给予盐酸吗啡注射液0.15 mg·kg-1(n=25)。

全程尽量保持手术室安静,患者无干扰。若因各种因素中断试验,数据分析处理时去除此分钟数据,若前15 min内中断超过2次,则此患者退出试验。患者SpO2低于90%时,中止试验,吸入纯氧,手控通气支持。

1.3 观察指标

从麻醉机及监护仪历史记录提取Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI值,将 0时刻值记为初始值,实验中Ve、RR、SpO2、NTI最低值或PetCO2最大值记为极值。提取通气量Ve、RR最低值的时间记为极值时间,提取Ve、RR 15,30 min时恢复至初始水平例数计算恢复率(以极值以后连续2 min达到初始水平为标准)。全程记录患者不良反应。

1.4 统计学方法

实验数据分析采用SPSS22.0版软件进行统计,计量资料采用均数±标准差( x ¯ ±s)表示,组间比较采用单因素方差分析,组内比较采用配对t检验,计数资料采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 Ve、RR、PetCO2 、SpO2、NTI比较

表2。4组Ve、RR、PetCO2 、SpO2、NTI初始值差异无统计学意义(P>0.05);各组Ve、RR、PetCO2 、NTI极值与初始值比较,均差异有统计学意义(P<0.05);4组间Ve极值、NTI极值比较,差异有统计学意义(P<0.05);O3组与M组RR极值比较,差异有统计学意义(P<0.05);O2与O3组PetCO2极值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。O1与O3组SpO2 极值比较,差异有统计学意义(P<0.05),O3与M组SpO2极值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 4组患者Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比较
Tab.2 Comparison of Ve, RR, PetCO2, SpO2 and NTI among four groups of patients x¯±s
组别与指标 例数 Ve/
(L·min-1)
RR/
(次·min-1)
PetCO2/
mmHg
SpO2/
%
NTI
O1 26
初始值 5.7±0.76 16.4±2.10 36.2±2.41 99.7±0.72 97.8±1.12
极值 2.9±0.67*1*2 11.3±1.93*1*2 39.2±3.45*1*2 98.6±1.17*1 88.2±9.61*1*2
O2 24
初始值 5.8±0.75 17.2±2.95 37.1±2.26 99.7±0.75 98.2±0.93
极值 2.2±0.64*1*2 10.2±2.06*1*2 42.2±4.11*1*2 98.23±1.36 82.4±15.71*1*2
O3 26
初始值 5.4±0.72 16.5±2.32 37.5±2.95 99.7±0.74 98.4±1.32
极值 1.5±0.64*1*2 8.1±2.30*1*2 46.1±4.41*1*2 97.6±1.84*1*2 73.8±24.65*1*2
M组 25
初始值 5.6±0.80 16.5±2.35 36.5±2.10 99.8±0.60 97.5±1.53
极值 3.6±0.85*1*2 12.5±2.22*1*2 38.1±3.19*1*2 98.8±1.06*2 92.3±9.21*1*2

Compared with initial value in the same group,*1P<0.05;Comparision of ultimate value among four groups,*2P<0.05.

与本组初始值比较,*1P<0.05;4组间极值比较,*2P<0.05。

表2 4组患者Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比较

Tab.2 Comparison of Ve, RR, PetCO2, SpO2 and NTI among four groups of patients x¯±s

2.2 Ve与RR极值时间比较

表3。4组Ve极值时间比较,差异有统计学意义(P<0.05);O2组与O3组Ve极值时间比较,差异有统计学意义(P<0.05);4组RR极值时间比较,差异有统计学意义(P<0.05);O2组与O3组RR极值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 4组患者Ve与RR极值时间比较
Tab.3 Comparison of the ultimate time of Ve and RR among four groups of patients min,x¯±s
组别 例数 Ve RR
O1 26 4.88±1.18*1 4.96±0.82*1
O2 24 3.88±0.74*1*2 4.08±0.93*1*2
O3 26 3.19±1.13*1*2 3.00±1.06*1*2
M组 25 4.80±1.26*2 5.04±1.43*2

Comparison of the data among four groups of patients,*1P<0.05,*2P<0.05.

4组间比较,*1P<0.05,*2P<0.05。

表3 4组患者Ve与RR极值时间比较

Tab.3 Comparison of the ultimate time of Ve and RR among four groups of patients min,x¯±s

2.3 Ve、RR15,30 min恢复率比较

表4。Ve 15 min恢复率O1组与O3组比较,O3组与M组比较,差异有统计学意义(P<0.01);RR15 min恢复率O1组与O3组比较,O3组与M组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。

表4 4组患者Ve、RR 15 min与30 min恢复率比较
Tab.4 Comparison of recovery rate of Ve and RR at 15 min and 30 min among four groups of patients %
组别 例数 Ve(例) RR(例)
O1 26
15 min恢复率 80.77(21)*1 88.46(23)*1
30 min恢复率 100.00(26) 100.00(26)
O2 24
15 min恢复率 66.67(16) 75.00(18)
30 min恢复率 91.67(22) 95.83(23)
O3 26
15 min恢复率 42.31(11)*1*2 50.00(13)*1*2
30 min恢复率 84.62(22) 84.62(22)
M组 25
15 min恢复率 84.00(21)*2 88.00(22)*2
30 min恢复率 96.00(24) 96.00(24)

Comparison of recovery rate at 15 min among four groups of patients,*1P<0.05,*2P<0.05.

4组间15 min恢复率比较,*1P<0.05,*2P<0.05。

表4 4组患者Ve、RR 15 min与30 min恢复率比较

Tab.4 Comparison of recovery rate of Ve and RR at 15 min and 30 min among four groups of patients %

2.4 不良反应

表5。O1组与O3组、O1组与M组、O2组与M组比较,头晕发生率差异有统计学意义(P<0.05);O1组与M组、O2组与M组、O3组与M组出汗发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 4组患者不良反应比较
Tab.5 Comparison of adverse drug reactions among four groups of patients
组别 例数 头晕 恶心 瘙痒 出汗 无力
% % % % %
O1 26 2 7.70*1 2 7.70 0 0.00 0 0.00*1 1 3.85
O2 24 5 20.83*2 3 12.50 1 4.17 1 4.17*2 3 12.50
O3 26 9 34.62 5 19.23 0 0.00 1 3.85*3 5 19.23
M组 25 13 52.00*1*2 9 36.00 4 16.00 7 28.00*1*2*3 5 20.00

Comparison of side effects among four groups of patients,*1P<0.05,*2P<0.05,*3P<0.05.

4组间比较,*1P<0.05,*2P<0.05,*3P<0.05。

表5 4组患者不良反应比较

Tab.5 Comparison of adverse drug reactions among four groups of patients

3 讨论

患者镇痛时需保证安全[6],防止不良反应或将不良反应最小化,提高患者疼痛治疗耐受度,保证依从性[7]。阿片类药物所致呼吸抑制是其最严重不良反应[8],该不良反应由μ受体激动介导[9]。吗啡作为经典μ受体激动药,是衡量阿片类药物药效学的金标准[4]。盐酸羟考酮亦是μ受体激动药。笔者在本研究发现,盐酸羟考酮对自主呼吸功能及镇静状态影响大于吗啡。

此前的研究局限于羟考酮对麻醉患者自主呼吸功能的影响[10],或虽在清醒状态下,但未对通气进行持续监测[11]。前者因存在复合用药,气管插管等干扰因素,不能准确反映羟考酮对呼吸功能的影响。后者间断监测,且无通气参数指标,不能精确反映通气量变化情况。本试验中,笔者通过持续监测清醒患者使用羟考酮后呼吸指标的变化情况,更全面且准确反映羟考酮对于呼吸功能的影响,对临床用药有更好的指导意义。

为保证监测期间气密性,笔者排除了面部畸形患者,以硅胶四头带充分固定麻醉面罩,观察用药前3 min呼吸机自主呼吸波形及压力,判断密闭情况。麻醉机潮气量的测量误差主要与呼吸回路顺应性、风箱压缩、呼吸机新鲜气流偶联以及通气回路漏气情况有关。患者自主呼吸,不存在风箱压缩及呼吸机新鲜气流偶联问题。标准成人型呼吸回路顺应性为5 mL·(0.1 kPa)-1,实验中所有患者气道峰压均在0.2~0.5 kPa内,所以本实验中回路顺应性对潮气量测量影响很小。

笔者在本试验发现,盐酸羟考酮组Ve、RR呈剂量依赖性降低。羟考酮在0.075 mg·kg-1时对呼吸功能的影响即大于0.15 mg·kg-1吗啡。时程上,0.075 mg·kg-1羟考酮与0.15 mg·kg-1吗啡达到最大呼吸抑制程度时间接近,平均在用药后4~5 min内。随着羟考酮剂量加大,达到最大呼吸抑制所需时间逐渐缩短,在0.075~0.15 mg·kg-1剂量范围时,达到最大呼吸抑制的平均时间是3~5 min。呼吸恢复方面,羟考酮各剂量组15 min呼吸恢复情况依然呈剂量依赖性趋势,但在30 min时,只有O2组2例,O3组4例未恢复至初始值,其中5例在90%初始值以上,1例在85%初始值以上。由此可见,在0.075~0.15 mg·kg-1剂量范围内,30 min时羟考酮对患者的呼吸抑制基本消失,但由于本试验监测时间仅有30 min,不能排除发生迟发性呼吸抑制的可能。从NTI变化可知,羟考酮镇静程度亦呈剂量依赖性,0.75 mg·kg-1羟考酮的镇静深度即大于0.15 mg·kg-1吗啡。因此在对清醒患者使用羟考酮时,需要加强监护,尤其是在前5 min,30 min后则相对较为安全。

本试验中观察到羟考酮的其他不良反应有头晕、恶心、瘙痒、出汗、无力,M组最高发生率分别为34.62%,19.23%,4.17%,4.17%,19.23%,均较吗啡组低。由此可知,除呼吸抑制外,吗啡不良反应发生率高于羟考酮。

综上所述,盐酸羟考酮的呼吸抑制与镇静作用呈剂量依赖性,最大呼吸抑制发生在给药后3~5 min内,对呼吸功能的影响和镇静作用大于吗啡。

参考文献

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