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医药导报, 2019, 38(11): 1463-1465
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.11.016
富马酸酮替芬分散片溶出度测定方法改进*
Method Development for Determination of Dissolution in Ketotifen Fumarate Dispersible Tablets
楼永军1,2,, 左丽丽2

摘要:

目的 改进富马酸酮替芬分散片A的溶出度测定方法。方法 采用桨法,以水500 mL为溶出介质,转速50 r·min-1,经30 min时取续滤液,高效液相色谱法测定,检测波长297 nm。结果 富马酸酮替芬在0.2~5.0 μg· mL-1范围内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率99.7%,RSD=2.6%(n=9),30 min时每片溶出量均>80%。结论 该方法准确,简便,可用于测定富马酸酮替芬分散片的溶出度。

关键词: 酮替芬分散片 ; 富马酸 ; 溶出度 ; 桨法 ; 色谱法 ; 高效液相

Abstract:

Objective To develop a method for the determination of dissolution in ketotifen fumarate dispersible tablets. Methods The dissolution test was performed with paddles, which rotational speed was 50 r·min-1, using 500 mL of water as the dissolution medium.A quantity after exact 30 minutes after and filter.Determine the successive filtrate by HPLC. Results The calibration curve was linear over the range of 0.2-5.0 μg· mL-1 for ketotifen fumarate(r=0.999 9).The average recovery of ketotifen fumarate was 99.7% with RSD 2.6% (n=9).The dissolution from each tablet was more than 80% of the labeled amount in 30 minutes. Conclusion The established method is accurate and simple.It could be used for the determination of dissolution in ketotifen fumarate dispersible tablets.

Key words: Ketotifen dispersible tablets ; fumarate ; Dissolution ; Paddle method ; Chromatography ; high performance liquid

富马酸酮替芬为抗组胺药,临床用于治疗变应性鼻炎、过敏性支气管哮喘[1,2,3,4]。富马酸酮替芬分散片的国家药品标准[5]采用溶出度第三法测定,其溶出量采用紫外分光光度法测定。考虑到溶出度第三法并非国际普遍认可的溶出度测定方法,为更好控制产品质量,笔者对溶出度测定方法进行了改进,建立了采用溶出度第二法(即桨法)测定溶出度、高效液相色谱法测定其溶出量的方法。

1 仪器与试药
1.1 仪器

D-800LS智能药物溶出仪(天津天大天发公司),LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津公司),SPD-M20A二极管阵列检测器(日本岛津公司),R200D电子天平(德国Sartorius公司,感量:0.01 mg)。

1.2 试药

富马酸酮替芬对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100230),富马酸酮替芬分散片(山东绿因药业有限公司,批号:120501,206130601,206130602),所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果
2.1 溶出度测定方法

取本品,采用桨法测定,以水500 mL为溶出介质,转速50 r·min-1,经30 min时,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另精密称取富马酸酮替芬对照品约13.7 mg,置100 mL量瓶,加甲醇适量使溶解,并稀释至刻度,摇匀,精密量取2 mL,置100 mL量瓶,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.035%三乙胺溶液-0.035%三乙胺的甲醇溶液(30:70)为流动相,检测波长297 nm。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20 μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片溶出量。

2.2 专属性实验

取相当于1片量空白辅料(约90 mg),加水500 mL使溶解,取续滤液作为空白辅料溶液,另取富马酸适量,按处方量配制,作为富马酸定位溶液。分别取上述溶液及溶出介质,依法测定。结果显示辅料、富马酸、溶出介质不干扰主成分的检测。

2.3 滤膜吸附性实验

取本品1片,加水500 mL使溶解后,用滤膜滤过,分别弃去初滤液约2,3,4,5,7,10 mL后,取续滤液分别测定其峰面积,结果显示峰面积RSD为0.6%。

2.4 线性关系考察

精密称取富马酸酮替芬对照品约13 mg,置100 mL量瓶,加甲醇适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,分别精密量取适量,用水配制成每毫升分别约含0.2,0.5,1.0,2.0和5.0 μg系列溶液,依法测定,以峰面积(A)对浓度(C)作标准曲线,得回归方程为A=47.99C-0.2352,r=0.999 9。结果表明浓度在0.2~5.0 μg· mL-1范围内线性关系良好。

2.5 精密度实验

取对照品溶液,连续测定6次。结果峰面积RSD为0.2%。

2.6 回收率实验

精密称取富马酸酮替芬对照品约13 mg,置100 mL量瓶,加甲醇适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,分别精密量取10,8,6 mL各3份,分别置500 mL量瓶,加入处方量辅料,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,取续滤液依法测定,结果平均回收率99.7%,RSD为2.6%,见表1。

表1 富马酸酮替芬回收率实验结果
Tab.1 Results of recovery test of ketotifen fumarate
加入量 测得量 回收率/
%
mg
0.9667 0.9192 95.1
0.9667 0.9773 101.1
0.9667 0.9690 100.2
0.7734 0.7949 102.8
0.7734 0.7788 100.7
0.7734 0.7913 102.3
0.5800 0.5723 98.7
0.5800 0.5781 99.7
0.5800 0.5601 96.6

表1 富马酸酮替芬回收率实验结果

Tab.1 Results of recovery test of ketotifen fumarate

2.7 溶液稳定性实验

取本品1片,加水500 mL使溶解,滤膜滤过,取续滤液,分别于0,1,2,4,8,12 h测定峰面积,RSD为0.3%。结果表明,测试溶液在12 h内稳定。

2.8 溶出条件选择

取样品(批号:206130602),通过改变溶出介质种类、体积、转速等溶出条件测定溶出曲线,进行比对研究。具体条件如下:①溶出介质为水,体积500 mL,转速50 r·min-1;②溶出介质为水,体积500 mL,转速75 r·min-1;③溶出介质为水,体积900 mL,转速50 r·min-1;④溶出介质0.1 mol·L-1盐酸,体积500 mL,转速50 r·min-1。结果见图1。

图1 不同条件下的溶出曲线

Fig.1 Dissolution profiles of different methods

2.9 样品溶出曲线的测定

取样品,照“2.1”项方法测定,分别在5,10,15,20,30,45,60 min,取续滤液依法测定,计算每片在各时间点的累计溶出量,绘制溶出曲线(图2)。

图2 样品溶出曲线图

Fig.2 Dissolution profiles of samples

2.10 样品溶出度测定

依法测定3批样品,结果见表2。

表2 样品测定结果
Tab.2 Determination results of samples %
批号 1 2 3 4 5 6
120501 94 95 98 100 99 83
206130601 97 84 87 103 103 93
206130602 99 100 100 106 104 96

表2 样品测定结果

Tab.2 Determination results of samples %

3 讨论
3.1 溶出条件选择

实验结果表明,在条件②~④下,溶出较快,在5 min时平均累计溶出量达90%;在条件①下,溶出较平缓,在30 min时平均累计溶出量达90%。条件①具有较好的溶出区分能力,故选择该条件为溶出条件。

3.2 定量方法选择

取修订后溶出度测定的供试品溶液在297 nm波长处测定吸光度,结果发现均<0.1,故原国家标准中采用的紫外分光光度法已不适用于修订后方法的溶出量测定。因此采用高效液相色谱法进行测定,经方法学验证,本法准确,简便。

3.3 测定结果分析

3批样品的溶出曲线测定结果显示批内各时间点RSD均<20%,批间各时间点的RSD均<10%;3批各6片样品在30 min时溶出量均超过标示量80%。表明在本研究确定的条件下样品溶出行为较为稳定,批内批间溶出均一性良好。

参考文献

[1] GRANT S M,GOA K L,FITTON A,et al.Ketotifen.a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic use in asthma and allergic disorders[J].Drugs,1990,40(3):412-448.
[本文引用:1]
[2] 谢晓平,陈桂华,万朝敏.酮替芬在小儿哮喘中的应用[J].临床儿科杂志,2007,25(10):870-872.
[本文引用:1]
[3] 仇宏. 难治性哮喘患儿治疗用药指导[J].医药导报,2016,35(5):478-480.
[本文引用:1]
[4] 周晖东. 酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗支气管哮喘合并变应性鼻炎的临床疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(7):69-71.
[本文引用:1]
[5] 国家食品药品监督管理总局,国家药典委员会.WS1-(X-014)-2014Z,富马酸酮替芬分散片[S].2014.
[本文引用:1]
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酮替芬分散片
富马酸
溶出度
桨法
色谱法
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Dissolution
Paddle method
Chromatography
high performance liquid

作者
楼永军
左丽丽

LOU Yongjun
ZUO Lili