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医药导报
医药导报, 2019, 38(11): 1465-1469
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.11.017
超临界流体色谱技术在西酞普兰对映体拆分中的应用*
Enantiomeric Separation of Citalopram by Supercritical Fluid Chromatography
肖梦琦1,, 聂小春2,
1.湖北中医药大学药学院,武汉 430065
2.武汉药品医疗器械检验所,武汉 430075
XIAO Mengqi1,, NIE Xiaochun2,
1.School of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China
2.Wuhan Institute for Drug and Medical Device Control,Wuhan 430075,China
通信作者 聂小春(1964 -),男,湖北武汉人,主任药师,学士,主要研究方向:药品质量控制研究。E-mail:whdcnxc@163.com。

作者简介 肖梦琦(1993 -),女,湖北武汉人,在读硕士,研究方向:药物分析方法的研究与设计。ORCID:0000-0002-3757-939X,E-mail:597465779@qq.com。
基金资助: 湖北省食品药品监督管理局科研项目(201802001)
中图分类号: R917;R927.1     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2019)11-1465-05
摘要:

目的 采用超临界流体色谱技术,以超高效合相色谱系统建立一种西酞普兰对映体拆分方法。方法 利用超高效合相色谱系统,采用ACQUITY UPC2 Trefoil 手性色谱柱,以超临界二氧化碳为流动相中主要组分,对西酞普兰R、S-对映体进行拆分,检测波长240 nm。以西酞普兰S-对映体的保留时间、分离度、对称因子和理论板数为指标,考察手性柱种类、改性剂与添加剂种类和比例、柱温、背压、流速等对手性分离的影响。结果 优选色谱条件为使用CEL2柱(2.1 mm×50 mm,2.5 μm),改性剂甲醇-乙腈(9:1)在流动相中占比9%,添加剂三乙胺在改性剂中占比0.1%,柱温37 ℃,背压11.72 MPa,流速0.6 mL·min-1。此时R、S-对映体的分离度2.315,对称因子1.198,理论板数3184,分离效果好。结论 采用超临界流体色谱技术,以超高效合相色谱系统能够完全分离西酞普兰对映体,是一种环保、简便、高效的分析方法。
关键词: 西酞普兰 ; 对映体 ; 手性拆分 ; 超临界流体色谱

Abstract:

Objective To establish a supercritical fluid chromatographic method to separate citalopram enantiomers by ultra-performance convergence chromatography (UPC2). Methods Using UPC2, citalopram enantiomers were separated by ACQUITY UPC2 Trefoil chiral columns with supercritical carbon dioxide as mobile phase,and the detection wavelength was 240 nm.The retention time,resolution, symmetry factor and theoretical plate number of citalopram S-enantiomer were observed as outcome indicators, to investigate the effects of chiral column types,types and proportions of modifiers and additives, column temperature, backpressure and flow rate on the chiral separation. Results The selected chromatographic conditions were using CEL2 column(2.1 mm×50 mm,2.5 μm),the modifier was methanol-acetonitrile(9:1) and the proportion in the mobile phase was 9%,the additive was triethylamine and the proportion in the modifier was 0.1%,the column temperature was 37 ℃,the backpressure was11.72 MPa, and the flow rate was 0.6 mL·min-1.Under the optimized conditions,the resolution of R-enantiomer and S-enantiomer was 2.315,the symmetry factor was 1.198 and the theoretical plate number was 3184,so the separating performance was good. Conclusion Using supercritical fluid chromatography,citalopram enantiomers can be completely separated by UPC2,it is an environmental friendly,simple and efficient analytical method.
Key words: Citalopram ; Enantiomer ; Chiral separation ; Supercritical fluid chromatography

西酞普兰(citalopram)是治疗抑郁症的药物[1],以消旋体形式给药,能选择性抑制5-羟色胺再摄取过程[2]。西酞普兰分子中有一个手性碳,存在R、S两种对映体,其中S-对映体药理活性远大于R-对映体[3],已被拆分出来单独使用,即艾司西酞普兰(escitalopram)。现有西酞普兰对映体拆分方法以正相[4,5,6]或反相[7]高效液相色谱或与质谱联用[8]、毛细管电泳技术[9,10,11]较常见,而使用超临界流体色谱技术进行拆分[12,13]笔者较少见。超临界流体色谱技术的分离原理类似正相色谱,但使用超临界二氧化碳作为流动相,有机试剂的使用量大幅度减少,因此是一种更加环保的色谱方法。2012年,美国沃特世(Waters)公司基于超高效液相色谱技术平台,推出源于超临界流体色谱技术的超高效合相色谱(ultra performance convergence chromatography,UPC2)系统[14],笔者在本实验使用该系统拆分西酞普兰对映体,以期为相关药品的质量控制提供新方法。

1 仪器与试药
1.1 仪器

Waters ACQUITY UPC2 超高效合相色谱仪(配有合相色谱管理器、样品管理器、二元溶剂管理器、PDA检测器、柱温箱管理器和Empower3工作站,美国Waters公司);手性色谱柱:ACQUITY UPC2 Trefoil CEL2,固定相为纤维素-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯);ACQUITY UPC2 Trefoil CEL1,固定相为纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯);ACQUITY UPC2 Trefoil AMY1,固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯),3种手性柱均由美国Waters公司生产,规格均为2.1 mm×50 mm,2.5 μm。

1.2 试剂

二氧化碳(武汉钢铁集团氧气有限责任公司,批号:20180510,纯度:99.990%);三乙胺(国药集团化学试剂有限公司,批号:20170724,分析纯);二乙胺(国药集团化学试剂有限公司,批号:20130326,分析纯);甲醇(Fisher Chemical,LOT:178498,色谱纯);乙腈(Fisher Chemical,LOT:175165,色谱纯);异丙醇(Fisher Chemical,LOT:168323,色谱纯);乙醇(Scharlau,BATCH:16719415,色谱纯)。

对照品:氢溴酸西酞普兰(含量:100.0%,批号:2001976,H.Lundbeck A/S,Copenhagen-DK,相对分子质量:405.3);草酸艾司西酞普兰(即S-对映体,含量:99.0%,批号:V4013,H.Lundbeck A/S,Copenhagen-DK,相对分子质量:414.5);样品:草酸艾司西酞普兰片(批号:P011401,P021401,P031401,韩国SK公司,规格:每片10 mg)。

2 方法与结果
2.1 对照品溶液的配制

对照品溶液A:精密称取氢溴酸西酞普兰对照品适量,甲醇溶解并定量稀释制成0.5 mg·mL-1溶液;对照品溶液B:精密称取草酸艾司西酞普兰对照品适量,甲醇溶解并定量稀释制成0.25 mg·mL-1溶液;对照品溶液C:精密量取对照品溶液A 1 mL,置于5 mL量瓶,用甲醇稀释制成0.1 mg·mL-1溶液;对照品溶液D:精密称取草酸艾司西酞普兰对照品适量,甲醇溶解并定量稀释制成5 mg·mL-1溶液;对照品溶液E:精密量取对照品溶液C和对照品溶液D各1 mL,置于试管中混匀;供试品溶液:取草酸艾司西酞普兰片样品1片,置10 mL量瓶,加适量甲醇浸泡至药片崩散,甲醇定容,摇匀,用孔径0.22 μm滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液。

2.2 色谱条件的选择

在UPC2系统中设置样品温度20 ℃,进样量1 μL,强清洗体积200 μL(甲醇),弱清洗体积600 μL(甲醇),对手性柱的种类、改性剂与添加剂的种类和比例、柱温、背压、流速进行优化选择。西酞普兰S-对映体为有效成分,故各项考察指标(保留时间、分离度、对称因子和理论板数)按S-对映体计算。

2.2.1 检测波长的选择 采用PDA检测器,在210~400 nm波长范围内扫描,西酞普兰在240 nm波长处有最大吸收,故选择检测波长为240 nm。

2.2.2 手性柱的选择 笔者在实验中考察了ACQUITY UPC2 Trefoil系列3种手性柱的分离效果。以超临界二氧化碳为流动相中主要组分,改性剂为甲醇-乙腈(9:1),在流动相中占比9%;添加剂为三乙胺,在改性剂中占比为0.1%;柱温37 ℃;背压为11.72 MPa(1700 psi);流速0.6 mL·min-1。使用对照品溶液A进样以观察分析效果,使用溶剂甲醇和对照品溶液B定位(图1)。在此条件下,分别使用3根手性柱进行实验。结果表明,CEL2柱可以实现西酞普兰R、S-对映体的拆分(图2),而AMY1柱和CEL1柱不能拆分西酞普兰对映体,因此选用CEL2柱。


图1 西酞普兰S-对映体色谱图

Fig.1 Chromatogram of citalopram S-enantiomer


图2 西酞普兰在CEL2柱上分离的色谱图

Fig.2 Chromatogram of citalopram separated by CEL2 column

2.2.3 改性剂种类的选择 采用CEL2柱,设置流动相中改性剂占比9%,柱温35 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.7 mL·min-1,考察改性剂的种类对分离效果的影响,见表1。

表1 改性剂的种类对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.1 Effect of modifier type on the separation of citalopram enantiomers n=5
改性剂 添加剂 保留时间/min 分离度 对称因子 理论塔板数
甲醇-乙腈(5:5) 0.5%三乙胺 7.006 1.737 1.122 2040
甲醇-乙腈(6:4) 0.5%三乙胺 6.766 1.807 1.127 2090
甲醇-乙腈(7:3) 0.5%三乙胺 6.649 1.690 1.209 1987
甲醇-乙腈(8:2) 0.5%三乙胺 6.704 1.715 1.109 2171
甲醇-乙腈(9:1) 0.5%三乙胺 6.896 1.782 1.097 2890
甲醇 0.5%三乙胺 7.379 1.740 1.258 2310
乙醇 0.5%三乙胺 4.976 1.461 1.196 2107

表1 改性剂的种类对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.1 Effect of modifier type on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表1可知,当改性剂为甲醇-乙腈(9:1)时,对称因子最接近于1,理论板数最大,且分离度较大;当改性剂中没有加入三乙胺(添加剂)时,使用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任何一种都不能完全分离西酞普兰对映体。因此,应选择甲醇-乙腈(9:1)为改性剂,并加入适量的添加剂。

2.2.4 添加剂的选择 采用CEL2柱,使用甲醇-乙腈(9:1)作为改性剂,设置流动相中改性剂占比9%,柱温35 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.7 mL·min-1,考察添加剂的种类和比例对分离效果的影响。结果见表2,3。

表2 添加剂的种类对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.2 Effect of additive type on the separation of citalopram enantiomers n=5
添加剂 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
0.5%二乙胺 6.751 1.651 1.271 2228
0.5%三乙胺 6.938 1.791 1.143 2482

表2 添加剂的种类对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.2 Effect of additive type on the separation of citalopram enantiomers n=5

表3 添加剂在改性剂中的占比对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.3 Effect of the proportion of additive in modifier on the separation of citalopram enantiomers n=5
比例/
%		 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
0.1 9.575 2.065 1.264 2424
0.2 8.688 1.984 1.214 2463
0.3 7.867 1.864 1.178 2240
0.4 7.367 1.827 1.129 2391
0.5 6.938 1.791 1.143 2482

表3 添加剂在改性剂中的占比对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.3 Effect of the proportion of additive in modifier on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表2可见,使用三乙胺作为添加剂时分离效果更好。由表3可见,添加剂比例越大,流动相洗脱能力越强,但分离度就越小;当三乙胺在改性剂中的占比为0.1%时分离度最大,故选用0.1%三乙胺作为添加剂进行后续实验。

2.2.5 改性剂比例的选择 采用CEL2柱,使用甲醇-乙腈(9:1)作为改性剂,0.1%三乙胺为添加剂,设置柱温35 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.7 mL·min-1,考察改性剂在流动相中的占比对分离效果的影响,见表4。

表4 改性剂在流动相中的占比对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.4 Effect of the proportion of modifier in mobile phase on the separation of citalopram enantiomers n=5
比例/
%		 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
5 — — — —
7 15.901 2.212 1.230 2366
9 9.462 2.042 1.222 2417
11 6.137 1.817 1.320 2153
13 4.333 1.643 1.224 1999

表4 改性剂在流动相中的占比对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.4 Effect of the proportion of modifier in mobile phase on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表4可见,改性剂比例越大,流动相洗脱能力越强,但分离度减小;改性剂比例为7%时虽然分离度最大,但分析时间较长;当改性剂比例为9%时,分离度和理论塔板数都较大,且节省了一定的分析时间;当改性剂比例为5%时,洗脱能力不足,主成分在色谱柱上保留,未能被洗脱。因此选用改性剂比例为9%进行后续实验。

2.2.6 柱温的选择 采用CEL2柱,改性剂为甲醇-乙腈(9:1),设置流动相中改性剂占比9%,添加剂为0.1%三乙胺,设置背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.7 mL·min-1,考察柱温对分离效果的影响,见表5。

表5 柱温对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.5 Effect of column temperature on the separation of citalopram enantiomers n=5
柱温/
℃		 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
30 10.350 1.960 1.278 1903
32 9.932 1.944 1.213 2054
35 9.462 2.042 1.222 2417
37 8.928 2.068 1.205 2678
40 8.364 2.043 1.279 2879
45 7.590 1.938 1.297 3166

表5 柱温对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.5 Effect of column temperature on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表5可见,在30~45 ℃,柱温越高,保留时间越短;当柱温为37 ℃时,分离度最大,对称因子最接近于1,理论塔板数较高。因此,柱温选择37 ℃。

2.2.7 背压的选择 背压指的是色谱柱出口的压力,为保持流动相处于均一可控的状态,应控制柱后压力。采用CEL2柱,改性剂为甲醇-乙腈(9:1),设置流动相中改性剂的占比为9%,添加剂为0.1%三乙胺,设置柱温37 ℃,流速0.7 mL·min-1,考察背压对分离效果的影响,见表6。

表6 背压对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.6 Effect of backpressure on the separation of citalopram enantiomers n=5
背压(psi)/
MPa		 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
10.34(1500) 9.616 2.017 1.341 2712
11.03(1600) 9.190 2.040 1.184 2667
11.72(1700) 8.889 2.044 1.220 2701
12.41(1800) 8.623 1.995 1.286 2485
13.10(1900) 8.379 2.016 1.211 2501

表6 背压对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.6 Effect of backpressure on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表6可见,背压越大,保留时间越短;当背压为11.72 MPa(1700 psi)时,分离度最大,理论板数较高。因此,选择背压为11.72 MPa(1700 psi)。

2.2.8 流速的选择 采用CEL2柱,改性剂为甲醇-乙腈(9:1),设置流动相中改性剂的占比为9%,添加剂为0.1%三乙胺,设置柱温37 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),考察流速对分离效果的影响,见表7。

表7 流速对西酞普兰对映体分离的影响
Tab.7 Effect of flow rate on the separation of citalopram enantiomers n=5
流速/
(mL·min-1)		 保留时间/
min		 分离度 对称因子 理论板数
0.6 10.658 2.315 1.198 3 184
0.7 8.889 2.044 1.220 2 701
0.8 7.877 2.058 1.284 2 476
1.0 6.198 1.866 1.214 2 008
1.2 5.091 1.776 1.185 1 886

表7 流速对西酞普兰对映体分离的影响

Tab.7 Effect of flow rate on the separation of citalopram enantiomers n=5

由表7可见,当流速为0.6 mL·min-1时,分离度和理论塔板数的优势明显。因此选用0.6 mL·min-1的流速。

2.2.9 重复性实验 在优选的色谱条件下,使用对照品溶液A连续进样5次(该浓度下色谱峰的响应值适中),计算得到R-对映体和S-对映体保留时间的平均值分别为9.047和10.658 min,RSD分别为0.30%和0.23%,2种对映体分离度的平均值为2.315,RSD为1.07%。结果表明该方法重复性良好。

2.3 应用

在UPC2系统中设置优选的色谱条件[采用CEL2柱,以超临界CO2为流动相中主要组分,改性剂为甲醇-乙腈(9:1),改性剂在流动相中的占比为9%,添加剂为0.1%三乙胺,柱温37 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.6 mL·min-1,样品温度20 ℃,进样量为1 μL,检测波长240 nm],使用对照品溶液E进样(图3)。对照品溶液E中R-对映体的浓度约为S-对映体浓度的1%,连续进样5次,R-对映体保留时间的平均值为9.122 min,RSD为0.42%,R-对映体峰面积的平均值为286 868,RSD为1.57%,重复性较好,表明该方法可以应用于艾司西酞普兰制剂的对映体杂质检查。


图3 对照品溶液E色谱图

Fig.3 Chromatogram of reference solution E

在优选条件下对3批样品(批号:P011401,P021401,P031401)进行测定,结果草酸艾司西酞普兰片中R-对映体的含量分别为0.38%,0.39%,0.36%。

3 讨论

笔者在本实验中采用超临界流体色谱技术,以超高效合相色谱系统,考察了手性柱的种类、改性剂与添加剂的种类和比例、柱温、背压、流速对西酞普兰对映体分离的影响,最终确定优选的色谱条件为:采用ACQUITY UPC2 Trefoil CEL2手性柱,以超临界CO2为流动相中主要组分,改性剂为甲醇-乙腈(9:1)在流动相中占比为9%,添加剂为0.1%三乙胺,柱温37 ℃,背压11.72 MPa(1700 psi),流速0.6 mL·min-1,样品温度20 ℃,进样量为1 μL,检测波长240 nm。在此条件下,能够在13 min内使西酞普兰R、S-对映体完全分离,分离度为2.315,分离效率高,重复性良好,可以应用于艾司西酞普兰制剂的对映体杂质检查。

超临界流体色谱技术可以用于多种化合物的分离分析,由于流动相的主要组分为CO2,有机试剂的使用量非常少,因此产生的废液较常规HPLC减少很多,对环境的污染更小,并且节约成本,为药品质量控制提供了一种更为环保的新方法。

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关键词（key words）
西酞普兰
对映体
手性拆分
超临界流体色谱
Citalopram
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Supercritical fluid chrom...
作者
肖梦琦
聂小春
XIAO Mengqi
NIE Xiaochun