星点设计-效应面法优化盐酸罗沙替丁醋酸酯胃漂浮缓释片制剂处方

段颐珊, 李雪怡, 张桂芝

湖北中医药大学药学院,武汉 430065

DUAN Yishan^,, LI Xueyi, ZHANG Guizhi^,

School of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China

通信作者张桂芝(1975-),女,湖北松滋人,讲师,硕士,研究方向:药物新剂型与制剂新技术研究。E-mail:zguiz618@163.com。

作者简介段颐珊(1994-),女,湖北武汉人,硕士,主要从事药物新剂型与生物药剂学研究。ORCID:0000-0002-4731-4408,E-mail:564811852@qq.com。

基金资助: 湖北省教育厅科学技术研究项目(D20101801)

中图分类号: R975.6;TQ460.5 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2019)11-1470-05

摘要:

目的制备盐酸罗沙替丁醋酸酯(ROX)胃漂浮缓释片,并对其制剂处方进行优化。方法应用粉末直接压片法制备ROX胃漂浮缓释片,以处方中辅料用量为考察因素,以体外累积释药百分率与制剂漂浮性能为评价指标,通过星点设计-效应面法(CCD-RSM)优化制剂处方;考察缓释片的释药机制。结果优选的制剂处方为羟丙基甲基纤维素(HPMC)55 mg、十八醇100 mg、碳酸氢钠(NaHCO₃)50 mg、乳糖118 mg、微粉硅胶2 mg;所得制剂起漂迅速,持续漂浮时间8 h;以Ritger-Peppas模型拟合体外释药曲线,n=0.668 1(提示非Fick扩散),初步表明药物释放机制以扩散与溶蚀方式并存。结论经CCD-RSM优化处方制得的ROX胃漂浮缓释片,缓释效果和漂浮性能良好。

关键词: 罗沙替丁醋酸酯 ; 盐酸 ; 星点设计-效应面法 ; 胃漂浮缓释片 ; 制剂处方

Abstract:

Objective To optimize the formulation of roxatidine acetate hydrochloride(ROX) gastric-floating sustained release tablets by central composite design-response surface methodology(CCD-RSM). Methods Gastric-floating sustained release tablets were prepared by direct powder compression method.In formulation designed with CCD-RSM,amounts of excipients were taken as independent variables,percentages of in vitro cumulative release at each time point and floating performance were regarded as indexes.Releasing mechanism of tablets was investigated. Results Optimized formulation was HPMC 55 mg,octadecanol 100 mg,NaHCO₃ 50 mg,lactose 118 mg,and micro silica gel 2 mg.It floats quickly and lasts for 8 hours.The drug release process conforms to the Ritger-Peppas model, n=0.668 1, indicating non-Fick diffusion.The drug was released in a diffusion and dissolution co-existence manner. Conclusion The ROX gastric floating sustained-release tablet prepared by CCD-RSM optimized formulation has good sustained-release and floating properties.

Key words: Roxatidine acetate ; hydrochloride ; Central composite design-response surface methodology (CCD-RSM) ; Gastric-floating sustained release tablets ; Formulation

盐酸罗沙替丁醋酸酯(roxatidine acetate hydrochloride,ROX)为第4代H₂受体拮抗剂^[1],口服后吸收良好,在小肠、血浆和肝脏内经酶化反应转换为活性代谢物罗沙替丁^[2]。ROX临床上用于治疗和预防胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、胃炎或溃疡的急性发作等因胃酸分泌过多所导致的消化系统疾病^[3,4]。该药除了抑酸作用较强,还可抑制胃蛋白酶分泌,对泌乳素和血清胃泌素等无明显影响,并对消化系统的组织结构具有一定保护作用^[5]。由于治疗消化系统溃疡性疾病常需要长期给药,而ROX的生物半衰期较短(约0.74 h),需反复多次给药,因此降低了患者用药顺应性^[6,7]。笔者在本实验采用星点设计-效应面法(central composite design-response surface methodology,CCD-RSM)优化制剂处方并制备了ROX胃漂浮缓释片^[8,9],旨在延长ROX作用时间,提高ROX的生物利用度以及患者的顺应性。

1 仪器与试药

1.1 仪器

1200LC高效液相色谱仪(Agilent,G1315B可变波长检测器);十万分之一天平(上海赞维衡器有限公司,型号:ZA305AS,感量:0.1 mg,0.01 mg);单冲压片机(上海天九机械制造厂,型号:TDP-5);智能药物溶出仪(天津盛达三合光学仪器有限公司,型号:RC-806)。

1.2 试药

ROX原料药(北京丰德医药科技有限公司,含量>99%,批号:150301);ROX对照品(本实验室自制,原料药精制,批号:160321,含量>99%);羟丙基甲基纤维素(HPMC,100M)、十八醇、碳酸氢钠(NaHCO₃)、乳糖、微粉硅胶均购于安徽山河药用辅料股份有限公司,药用规格;人工胃液(自制,0.1 moL· mL^-1盐酸);乙腈和甲醇等试剂为色谱纯;实验用水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 ROX胃漂浮缓释片的制备

按制剂处方分别称取主药与辅料,过筛孔内径125 μm筛(120目),并按等量递增法逐步混匀;按片质量0.5%加入润滑剂,混匀;采用粉末直接压片法压制成ROX胃漂浮缓释片(规格:ROX 每片75 mg,片质量:400 mg,片径:10 mm)。

2.2 体外释放度测定

2.2.1 色谱条件采用高效液相色谱法(HPLC)检测ROX含量。色谱柱:Agilent C₁₈柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相:乙腈-0.02%磷酸缓冲液(三乙胺调pH值至5.20)(1:1);检测波长:275 nm;柱温:30 ℃;流速:1.0 mL·min^-1;进样量:20 μL;以外标法定量。

2.2.2 溶液的配制储备液:精密称取ROX 0.0203 g,置100 mL量瓶,加人工胃液适量,振摇溶解,加人工胃液至刻度,作为储备液。对照品溶液:精密称取ROX对照品约17 mg,置100 mL量瓶,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,制成ROX浓度为0.1732 mg·mL^-1对照品溶液。供试品溶液:取ROX胃漂浮缓释片10片,研碎混匀,精密称取粉末400 mg,置1000 mL量瓶,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,经孔径0.45 μm滤膜滤过;取续滤液,即得供试品溶液。阴性对照溶液:按照ROX胃漂浮缓释片处方(除ROX外),制成空白制剂10片,研碎混匀,精密称取粉末400 mg,同上述供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液。

2.2.2 线性关系和方法学考察分别精密量取储备液0.5,1,2.5,3,5 mL,分别加人工胃液,稀释至10 mL,摇匀,配制成10.15,20.30,50.75,60.90,81.20,131.95 μg·mL^-1ROX待测溶液,并按色谱条件进行测定。根据测定结果可知ROX在10.15~131.95 μg·mL^-1范围内,其回归方程为A=0.005 C-0.000 8;R²=0.999 8(n=6),ROX峰面积(A)与ROX浓度(C)线性关系良好。分别取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液,按色谱条件进行测定,记录色谱图。ROX保留时间约8.30 min,且色谱峰峰形良好;阴性对照在ROX峰位置无干扰;供试品中ROX与其他组分达基线分离,分离度不低于1.5,理论板数以ROX峰面积计不低于5000;精密度实验中RSD=0.09%(n=6);稳定性试验中样品溶液室温放置24 h的峰面积RSD=0.27%(n=6);按处方量80%,100%,120% 精密称取ROX,并按处方比例加入其他辅料,制备成3种不同浓度的ROX溶液,平均回收率分别为98.89%,99.86%,99.68%,RSD分别为0.89%,1.06%,0.94%(n=3),均符合要求。

2.2.3 释放度测定方法及漂浮性能考察按《中华人民共和国药典》2015年版第四部0931项下第一法(转篮法)进行体外释放度测定,转速为100 r·min^-1,温度(37±0.5)℃,以人工胃液900 mL为释放介质;分别于1,4,8 h取样5 mL,同时补加等体积同温的人工胃液;取上述5 mL样液经孔径0.45 μm微孔滤膜滤过,取续滤液适量,按色谱条件进行测定并计算药物的浓度和累积释放度;同时将缓释片置于该释放条件下,观察并记录起漂与续漂时间。

2.3 处方优化

2.3.1 实验设计分别以X₁、X₂、X₃表示ROX胃漂浮缓释片每一片中HPMC、十八醇及NaHCO₃用量,通过单因素实验和预实验可知,X₁、X₂、X₃是影响ROX胃漂浮缓释片的漂浮性能和药物释放的主要因素。因此,利用CCD-RSM设计了三因素五水平实验^[10,11];表1设置了实验因素水平及其对应的物理量,表2显示了实验设计及结果;并确定1,4,8 h累积释放度Q_1h(15%~25%)、Q_4h(45%~55%)、Q_8h(75%~85%)为考察指标,即于第1小时时累积释放度达15%~25%,于第4小时时累积释放度达45%~55%,于第8小时时累积释放度达75%~85%。综合评分Y(%)=|Q_1h-20%∣+∣Q_4h-50%∣+∣Q_8h-80%∣,其中∣Q_1h-20%∣、∣Q_4h-50%∣、∣Q_8h-80%∣分别表示在1,4,8 h释放度与评价标准的偏差,因此Y值越小越好。

水平值	X₁	X₂	X₃
-1.732	20.36	65.36	15.36
-1	35.00	80.00	30.00
0	55.00	100.00	50.00
1	75.00	120.00	70.00
1.732	89.64	134.64	84.64

表1 考察因素水平及其对应物理量

Tab.1 Independent variables and their values in coded and physical form

表2 实验设计及结果表
Tab.2 Experimental design and test results n=3

序号	X₁	X₂	X₃	Q_{1 h}				起漂时间/ min	续漂时间/ h
序号	X₁	X₂	X₃	%				起漂时间/ min	续漂时间/ h
1	-1	-1	-1	33.6	68.5	87.2	59.3	<5	>8
2	1	-1	-1	13.2	41.6	61.8	36.6	未起漂	未起漂
3	-1	1	-1	33.0	61.4	73.5	50.9	<5	>8
4	1	1	-1	17.1	39.6	58.3	34.2	<5	>8
5	-1	-1	1	80.3	89.6	94.7	134.6	<5	>8
6	1	-1	1	11.3	29.7	51.7	37.3	<5	>8
7	-1	1	1	62.9	68.3	71.8	89.4	<5	>8
8	1	1	1	13.7	38.3	59.6	35.0	<5	>8
9	-1.732	0	0	85.6	90.2	92.2	138.0	8	>8
10	1.732	0	0	12.0	31.8	52.2	37.6	<5	>8
11	0	-1.732	0	17.9	47.3	71.7	27.7	<5	>8
12	0	1.732	0	18.2	46.2	73.3	24.7	<5	>8
13	0	0	-1.732	29.4	59.0	81.9	40.3	未起漂	未起漂
14	0	0	1.732	21.6	49.6	72.2	29.0	<5	>8
15~20	0	0	0	20.6	52.3	79.6	23.3	<5	>8

表2 实验设计及结果表

Tab.2 Experimental design and test results n=3

2.3.2 模型拟合用Design Expert 8.0.6版软件将实验数据进行模型拟合,按显著性(P<0.05)、r²最大原则,优选出最佳拟合方程为二次模型方程^[12]。表3为对拟合方程各项系数的方差分析结果,t检验在P<0.02水平上经简化得到以下拟合方程。

Q_1h=21.71-20.14 X₁+4.13 X₃-10.24 X₁X₃+9.77 $X_{1}^{2}$

Q_4h=52.35-17.13X₁-1.69 X₂+4.38 X₁X₂-5.15 X₁X₃+3.18 $X_{1}^{2}$ -1.57 $X_{2}^{2}$

Q_8h=79.80-11.79 X₁-2.10 X₂+5.13 X₁X₂-3.31 $X_{1}^{2}$ -3.21 $X_{2}^{2}$ -1.70 $X_{3}^{2}$

表3 回归模型方差分析
Tab.3 Variance analysis of regression models

方差来源	Q_{1 h}/%		Q_{4 h}/%		Q_{8 h}/%
方差来源	原方程 P值	简化后 P值	原方程 P值	简化后 P值	原方程 P值	简化后 P值
模型	<0.0001	<0.0001	<0.0001	<0.0001	0.0001	<0.0001
X₁	0.6805	<0.0001	<0.0001	<0.0001	<0.0001	<0.0001
X₂	0.0532	-	0.1556	0.1218	0.1093	0.0995
X₃	0.2508	0.0395	0.9254	-	0.2643	-
X₁X₂	0.0021	-	0.0133	0.0065	0.0089	0.0061
X₁X₃	0.3802	0.0007	0.0054	0.0022	0.2755	-
X₂X₃	0.0002	-	0.7640	-	0.8655	-
X12	0.8829	<0.0001	0.0097	0.0055	0.0148	0.0109
X22	0.2407	-	0.1977	0.1249	0.0173	0.0130
X32	<0.0001	-	0.3222	-	0.1635	0.1529
R²	0.9448	0.9219	0.9654	0.9613	0.9282	0.9083

表3 回归模型方差分析

Tab.3 Variance analysis of regression models

表3结果表明,简化后的模型方程P<0.05,R²>0.90,方程可信度较高。

2.3.3 响应面运用Design Expert 8.0.6版软件,分别以1,4,8 h累积释放度Q_1h、Q_4h、Q_8h对各辅料的用量X₁,X₂,X₃做三维响应面图、等高线图和等高线叠加图(NaHCO₃ 50.00 mg),以Q_8h为例(图1,2)。

图1 X₁、X₂对Q_{8 h}影响的响应面图(A)和等高线图(B)

Fig.1 Response surface plot(A)and contour diagram(B)of X₁ and X₂ versus Q_8h

图2 ROX于 1,4,8 h累积释放百分率等高线图

Fig.2 Contour map of cumulative release percentage of ROX at 1,4 or 8 h

2.4 处方优化与处方验证

通过Design Expert 8.0.6版软件拟合及预测,从效应面或重叠等高线图上筛选最优效应域,通过非线性模型拟合并优选出最佳制剂处方^[13]。综合考虑,最佳制剂处方为:HPMC 55 mg、十八醇100 mg、NaHCO₃ 50 mg、乳糖118 mg、微粉硅胶2 mg。按照最佳制剂处方制备了3批ROX胃漂浮缓释片进行处方验证。1,4,8 h累计释放度实测值分别为20.2%,51.4%,79.8%,预测值分别为20.8%,51.2%,78.9%(n=3),结果表明经CCD-RSM优化的处方在1,4,8 h释放度符合标准,且模型预测性良好;起漂时间<5 min,持续漂浮时间>8 h,满足设计要求且重复性良好^[14]。

2.5 释药机制考察

缓释制剂体外释放可按零级动力学、一级动力学、Higuchi和Ritger-Peppas等释放模型进行拟合,将ROX胃漂浮缓释片(按最佳处方制备)体外释放数据按上述模型进行拟合,结果见表4。

拟合模型	拟合方程	R²
零级动力学模型	Q=8.4762 t+14.8571	0.978 1
一级动力学模型	ln(100-Q)=-0.2623 t+5.0946	0.996 2
Higuchi方程	Q=35.0806 t ^1/2-14.5956	0.928 2
Ritger-Peppas模型	ln(Q/100)=0.6681 lnt-1.6055	0.999 8

表4 漂浮片释放曲线的拟合结果

Tab.4 Fitting results of the release curve of gastric floating tablets

对表4结果分析可知,制剂体外释放曲线与Ritger-Peppas方程拟合程度较高^[15]:ln(Q/100)=0.668 1 lnt-1.605 5,R²=0.999 8;n=0.668 1;该模型中的n描述了释放机制:当n≤0.45时,药物主要以Fick扩散机制释放;当0.45<n<0.89时,药物以扩散和溶蚀并存的方式释放;当n>0.89时,药物主要以溶蚀方式释放。同时,n也可以反映药物释放动力学方面的情况:当n>0.66时,药物以零级动力学释放为主。因此,n=0.668 1,位于0.45~0.89区间范围内,说明药物以扩散和溶蚀两种方式释放。从ROX胃漂浮缓释片释放中可观察到,药片先通过产气起漂,体积增大到一定程度后保持不变,其后随时间推移体积逐渐减小;故推测药物释放过程可能为:起漂后HPMC形成凝胶,药物顺应浓度梯度通过凝胶层孔隙,释药初期主要表现为扩散作用;随后凝胶层开始缓慢溶蚀,浓度梯度变小,进而导致骨架溶蚀作用增强而扩散作用减弱,在释药后期表现为骨架溶蚀作用。

3 讨论

笔者在本实验对制剂处方中HPMC、十八醇、NaHCO₃三者用量进行考察,并通过CCD-RSM设计实验安排并对其结果进行拟合分析,以较少试验次数,准确建立了数学模型,拟合了效应变量对考察因素变量的效应面。模型具较好预测性,实验结果较理想。

处方中选用高黏度HPMC作为ROX胃漂浮缓释片骨架材料,是因为高黏度HPMC比低黏度HPMC水化速率低,且具有密度较小、膨胀体积较松大的特点,有助于片剂的漂浮。亲水凝胶在释放介质中能够快速水化并形成凝胶层,该凝胶层内包裹着许多细小气泡使片剂体积增大而密度降低,使其能持续漂浮于介质表面。选用十八醇作助漂剂可提高片剂的漂浮性能。选用NaHCO₃作为发泡剂,其与胃酸反应生成CO₂气体,增加漂浮力;同时CO₂的释放,使片剂产生大量孔道,有利于水分渗入和药物释出。制剂中乳糖作为填充剂;由于ROX具一定引湿性,加入适量微粉硅胶作助流剂,压片时不仅可防止黏冲、降低颗粒间摩擦力,还可使片面光滑美观。该制剂采用粉末直接压片法,其制备工艺简单、便于工业化生产。

参考文献

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2018

... 2.3.2 模型拟合用Design Expert 8.0.6版软件将实验数据进行模型拟合,按显著性(P<0.05)、r²最大原则,优选出最佳拟合方程为二次模型方程^[12].表3为对拟合方程各项系数的方差分析结果,t检验在P<0.02水平上经简化得到以下拟合方程. ...

星点设计-效应面法优化盐酸普萘洛尔凝胶处方基质

2015

... 通过Design Expert 8.0.6版软件拟合及预测,从效应面或重叠等高线图上筛选最优效应域,通过非线性模型拟合并优选出最佳制剂处方^[13].综合考虑,最佳制剂处方为:HPMC 55 mg、十八醇100 mg、NaHCO₃ 50 mg、乳糖118 mg、微粉硅胶2 mg.按照最佳制剂处方制备了3批ROX胃漂浮缓释片进行处方验证.1,4,8 h累计释放度实测值分别为20.2%,51.4%,79.8%,预测值分别为20.8%,51.2%,78.9%(n=3),结果表明经CCD-RSM优化的处方在1,4,8 h释放度符合标准,且模型预测性良好;起漂时间<5 min,持续漂浮时间>8 h,满足设计要求且重复性良好^[14]. ...

星点设计-效应面法优化复方左氧氟沙星原位凝胶的制备工艺

2014

2011

... 对表4结果分析可知,制剂体外释放曲线与Ritger-Peppas方程拟合程度较高^[15]:ln(Q/100)=0.668 1 lnt-1.605 5,R²=0.999 8;n=0.668 1;该模型中的n描述了释放机制:当n≤0.45时,药物主要以Fick扩散机制释放;当0.45<n<0.89时,药物以扩散和溶蚀并存的方式释放;当n>0.89时,药物主要以溶蚀方式释放.同时,n也可以反映药物释放动力学方面的情况:当n>0.66时,药物以零级动力学释放为主.因此,n=0.668 1,位于0.45~0.89区间范围内,说明药物以扩散和溶蚀两种方式释放.从ROX胃漂浮缓释片释放中可观察到,药片先通过产气起漂,体积增大到一定程度后保持不变,其后随时间推移体积逐渐减小;故推测药物释放过程可能为:起漂后HPMC形成凝胶,药物顺应浓度梯度通过凝胶层孔隙,释药初期主要表现为扩散作用;随后凝胶层开始缓慢溶蚀,浓度梯度变小,进而导致骨架溶蚀作用增强而扩散作用减弱,在释药后期表现为骨架溶蚀作用. ...