患者,男,46岁,体质量64 kg。2018年1月12日因右耳听力下降就诊。患者诉听力持续性下降,伴耳闷不适、耳鸣、眩晕,无耳痛、流脓。以“突发性耳聋”在荆门市第一人民医院耳鼻喉科住院。既往史:患者平素健康状况良好,有输尿管结石病史,否认个人或家族有银屑病史。否认药物及食物过敏史。入院体检,体温:37 ℃,脉搏:80次·min^-1,呼吸:20次·min^-1,血压:129/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),脉搏和呼吸规则,全身皮肤正常,外耳道皮肤无红肿,无异常分泌物,鼓膜完整,标志物清;鼓膜无充血,乳突无压痛。Rombera氏征阳性。血常规:白细胞总数 9.62×10⁹·L^-1(↑),单核细胞绝对值 0.61×10⁹·L^-1(↑),红细胞比积 45.30%(↑);肝肾功能、输血前5项检查、凝血功能等未见明显异常。颅内未见明显异常,颞骨CT扫描未见明显异常。胸部X线片诊断提示:左侧肺门影稍浓。入院诊断:突发性耳聋。入院当日给予高压氧舱治疗及药物治疗(甲钴胺注射液500 μg+0.9%氯化钠注射液 250 mL静脉滴注,qd,60 滴·min^-1;血塞通注射液400 mg+5%葡萄糖注射液 250 mL静脉滴注,qd,60 滴·min^-1;地塞米松注射液15 mg+0.9%氯化钠注射液 250 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1,连续10 d,依次给药)。2018年1月21日,患者诉输液后全身瘙痒,面部现散在红斑,其上散在针尖大小脓疱,无发热、咳嗽,生命体征稳定,停用所有静脉药物,给予马来酸氯苯那敏(商品名:扑尔敏)10 mg肌内注射,炉甘石洗剂外用。2018年1月22日,患者皮肤症状加重,红斑面积增大,逐渐蔓延至全身,其上泛发针尖大脓疱,伴发热,最高体温38.5 ℃。请皮肤科会诊后转皮肤科继续治疗。皮肤科体格检查:面部肿胀,面部、颈部可见散在红斑及密集小脓疱,散在脱屑,全身皮肤潮红,躯干部明显,压之褪色。皮肤科诊断:①急性泛发性发疹性脓疱型药疹(acute generalized exanthematous pustulosis,AGEP);②突发性耳聋。

2018年1月23日,血常规:白细胞总数 18.67×10⁹·L^-1(↑),淋巴细胞总数 0.97×10⁹·L^-1(↓);嗜酸性粒细胞数 0.75×10⁹·L^-1(↑);丙氨酸氨基转移酶 89.3 U·L^-1(↑),总蛋白 59.8 g·L^-1(↓),白蛋白36.6 g·L^-1(↓),γ-谷氨酰转肽酶 126.0 U·L^-1(↑),钠 136.5 mmol·L^-1(↓);2018年1月25日,丙氨酸氨基转移酶93.3 U·L^-1(↑),总蛋白 59.0 g·L^-1(↓),白蛋白 37.4 g·L^-1(↓),γ-谷氨酰转肽酶 149.0 U·L^-1(↑),血尿素氮 7.76 mmol·L^-1(↑)。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg+0.9%氯化钠注射液 250 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1,6 d后减量至注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg+0.9%氯化钠注射液 100mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×5 d,然后注射用甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×4 d;复方甘草酸苷注射液120 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×17 d,地氯雷他定分散片5 mg口服×17 d;维生素C注射液2.0 g+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×15 d;注射用葡萄糖酸钙1 g( 10 mL)+5%葡萄糖注射液 100 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×15 d;注射用还原型谷胱甘肽1.8 g+0.9%氯化钠注射液 250 mL静脉滴注,qd,60滴·min^-1×17 d等治疗。皮疹消退后出院。

AGEP是一种特殊类型的药疹,于1980年由BROWN等^[1]首次报道并命名。临床表现具有以下特点:无菌性脓疱性皮疹,无银屑病病史,脓疱主要由药物诱发,发病急骤,常伴高热,病程自限。AGEP 病理学特点是角层下和(或)表皮内海绵状脓疱形成,伴中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润的真皮乳头层水肿,可出现血管炎和局灶性角质形成细胞坏死。GUEVARA-GUTIERREZ等^[2]研究发现,AGEP患者最常见的症状是瘙痒,瘙痒发生率100%,发热发生率92%。HOTZ等^[3]对58 例 AGEP 患者进行研究,发现17%AGEP患者全身受累;肝功能检查结果异常7例,其中 2 例甚至出现肝功能衰竭,6例肾功能不全,2例患者发生急性呼吸窘迫;全身性受累患者平均外周中性粒细胞计数和C反应蛋白水平显著升高。THIENVIBUL等^[4]研究发现,AGEP患者发热和中性粒细胞升高发生率分别为52.6%和68.4%,26.3%出现肝炎;而导致AGEP最常见的原因是药物(94.7%),其中占草药5.3%。

该患者虽未进行病理学检查,但结合患者发热、面部及胸部红斑及小脓疱等临床表现、发病经过、用药史及实验室检查结果(白细胞及嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常),可以确诊为AGEP^[5]。患者住院期间给予甲钴胺注射液、血塞通注射液及地塞米松注射液,用药种类较多,血塞通注射液可能是主要致敏药物。WANG等^[6]发现,药疹在住院患者中患病率1.4 /1000;2003—2010 年中药及中成药药疹发生率12.8%。ZHANG等^[7]报道,国家原食品药品监督管理局收到的药疹报告中,10%~15%与中药有关。杨凡萍等^[8]所做的1883例住院药疹大样本分析中,致敏药物谱45.83%为单药致敏,53.43%为混合致敏,0.74%致敏药物不详;37.97%的混合致敏药物药疹患者在潜伏期内至少有含1味中药或1种中成药用药史;以丹参酮注射液及血塞通注射液为主的中成药为药疹的第2位致敏药物。根据《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》中“关联性评价”标准,本例患者可判定为血塞通注射液所致AGEP。

目前中药所致AGEP多为个案报道,血塞通注射液致AGEP国内已有文献报道^[9,10],但数量较少。血塞通注射液主要成分为三七总苷(Panax notoginseng saponins,PNS),具有活血化瘀、通脉活络功效,该药导致皮损表现报道笔者少见,报道仅限于国内,国际上未见报道。YIN等^[11]曾报道PNS诱发AGEP。本患者住院期间亦使用地塞米松治疗,但糖皮质激素所致药疹罕见,MOMIN等^[12]报道1例住院患者接受沙利度胺、地塞米松及美洛昔康治疗时,出现AGEP。笔者查阅文献,未见甲钴胺注射液致药疹的报道,亦未见其导致AGEP的报道。本例AGEP患者同时使用血塞通注射液与地塞米松,仍然发生AGEP,是否说明患者存在易感因素,或者是否存在致病基因,仍需要进一步探讨。血塞通注射液不良反应应引起临床重视,临床医师使用该药时需警惕并预防其相关不良反应^[8]。

目前,AGEP具体发病机制尚不明确。AGEP 本质上是T 细胞介导的中性粒细胞炎症反应,近年来研究认为,AGEP 中的角质形成细胞和药物特异性 CD4 ⁺ T 淋巴细胞分泌白细胞介素8(IL-8) 、IL-17、IL-36和肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF) 等趋化因子,使中性粒细胞聚集到表皮,从而发病^[13]。KABASHIMA等^[14]研究发现,AGEP患者外周血Th17细胞及其产生的细胞因子IL-22升高,IL-17和IL-22协同刺激角质形成细胞产生IL-8,IL-8可能有助于AGEP损伤表皮嗜中性粒细胞积聚。NAVARINI等^[15]研究发现,IL-36RN基因突变可能是AGEP 患者发病机制。NAKAI等^[16]研究指出,Th17细胞被激活,导致IL-36增加。但由于IL36RN突变,IL-36信号传导不受控制,这可能导致AGEP的发生。

临床用药时,应尽量避免多药混合使用,以免出现不良反应无法明确责任药物;尽量减少用药品种,杜绝滥用药物。AGEP发生后,需要停用一切可疑致敏药物,给予外用及系统使用糖皮质激素治疗,同时注意防治并发症,给予对症处理;必要时要给予皮肤护理、口腔及黏膜护理、高热护理、饮食指导等,以缩短病程。治疗结束后,应告知患者避免使用那些与药疹有关的药物及所含相关化学成分的化合药物。