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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 柴栋
目的 总结临床药师参与1例抗感染疗效不佳、高热患者治疗方案调整的过程,为促进临床安全合理用药提供参考。方法 针对1例颅脑手术后反复发热患者,临床药师参与探讨发热原因,排除致热因素,疑为药物热,并针对患者用药情况进行分析,建议调整治疗方案。结果 经调整药物治疗方案,患者体温恢复正常。结论 临床药师应对抗感染治疗进行全程药学监护,对于抗感染治疗中仍有发热的患者,应综合考虑,避免药物热等不良反应的发生,以促进临床合理用药,保证患者用药安全。
患者,女,44岁,身高1.62 m,体质量56 kg。因胶质瘤术后切口愈合不良入院。主诉:2个月前于我院行右额叶复发胶质瘤切除术,术中使用人工硬膜做水密缝合,塑型钛板修补缺损,切口愈合出院。后因操作部位皮瓣下积液,伴发热,体温最高39.2 ℃,当地医院给予拉氧头孢后有所好转,但仍间断发热。10 d前患者发现头部手术切口有清亮分泌物流出,再次入我院治疗。其他既往史、过敏史、家族史无特殊。入院后完善检查,脑脊液生化、脑脊液常规未见异常,体温正常,炎症指标正常,完善术前准备后行“颅骨钛板取出+硬膜修补术”。
患者围手术期预防给予注射用头孢呋辛,手术顺利,术中情况稳定,术后1~4 d间断发热,最高38.9 ℃,术中取局部脓液培养,报告显示“短小芽孢杆菌”(药敏结果显示为敏感格兰阳性杆菌,对常用药物无耐药),遂调整抗菌药物为万古霉素+头孢哌酮钠舒巴坦,后体温下降。术后9 d腰椎穿刺,脑脊液生化、脑脊液常规检查显示仍有颅内感染可能(
表1 脑脊液生化与脑脊液常规检查结果
患者腰椎穿刺脑脊液检查结果见
表2 患者抗感染治疗药物
表3 治疗过程体温及血白细胞计数变化情况
该患者术后3次发热,分别为术后1~4 d,14~18 d,20~21 d。根据用药经过和症状、体征、实验室检查结果,考虑分别为手术后吸收热[3]和(或)合并感染、万古霉素所致药物热、奥司他韦所致药物超敏反应。
该患者术前创口愈合不良,且有颅内植入物,术中脓液检出病原菌,因此临床医师认为吸收热混合感染可能性高,选用万古霉素联合第3代头孢菌素酶抑制剂复合制剂治疗[4]。短小芽孢杆菌为革兰阳性菌,非临床常见的颅内感染、手术切口感染致病菌[5],治疗初期未及时留取脑脊液标本进行生化、常规检查,感染或标本污染并不明确,且该菌药敏试验结果显示对常用药物均敏感,已被之前使用的抗菌药物覆盖,据该结果选用抗菌药物有过度治疗的可能。术后第9天,患者体温、外周血炎症指标正常,体格检查无颅内感染病理征引出,但脑脊液生化、脑脊液常规检查结果无法排除颅内感染可能,临床医师根据实验室指标使用万古霉素联合美罗培南。术后14 d,患者再次发热,此时白细胞接近正常值下限,其他炎症指标正常,临床医师认为抗感染治疗仍有未覆盖的病原菌,经验性加用甲硝唑、氟康唑覆盖厌氧菌和真菌,并于术后18 d请临床药师会诊。临床药师分析:①患者脑脊液生化、脑脊液常规结果略有异常,与颅内曾有植入物及未清除的人工硬膜、手术干扰等有关,脑脊液培养持续阴性且体温一直正常,未有明确脑膜刺激征,颅内感染可能性小;②经颅脑CT、肺部CT、血培养、痰培养、尿常规、尿培养、真菌G试验、GM试验等影像学和实验室检查,基本排除患者存在肺部、尿路或血流感染,真菌感染证据不足,体检未发现体表局部感染;红细胞沉降率、免疫、类风湿因子检验未见异常,基本排除风湿免疫病[6];肿瘤导致发热的证据不足[7],患者目前除抗感染和营养支持治疗外,未使用其他药物,因此高度怀疑为抗菌药物所致药物热,尤其是万古霉素。患者感染证据不足,建议停用所有抗菌药物,密切观察。停用所有药物后,患者术后第19天(停药次日)未发热,当日夜间医师加用奥司他韦。术后第20~21天,患者再次发热,且伴有皮疹,白细胞、中性粒细胞严重降低,血IgE及β2微球蛋白升高,高度怀疑为奥司他韦所致药物超敏反应。临床药师建议立即停药,对症治疗,患者迅速好转,未产生严重后果。
药物热是指药物治疗疾病过程中所致发热。各类药物均可引起药物热,最好的治疗方法是停用可疑药物,补液,促进药物排泄和退热,不建议使用退热药物[8]。药物热是临床常见药源性疾病,与其他疾病所致发热难以鉴别,常被误认为是原发疾病未被有效控制而加大药物剂量、联合用药、延长药物疗程等,进一步加重发热或引发新的不良反应。抗感染药物是导致发热最常见的药物。该例患者即在发生药物热时被误判为抗感染药物覆盖面不够广,加用其他抗菌药物。
抗菌药物所致发热,多伴有畏寒、头痛、皮疹、关节酸痛[9],通常还伴有嗜酸粒细胞绝对值升高,白细胞降低,血小板降低,血清总IgE升高,其中以嗜酸粒细胞绝对值升高和血清总IgE值升高最常见。该类不良反应多数在给予抗菌药物7~13 d后出现,有抗菌药物所致药物热史者,可在用药后10 min~2 h出现,热型可为弛张热或稽留热[10]。该患者曾出现膝关节疼痛,后期出现皮疹、白细胞降低、IgE升高,未检测嗜酸粒细胞绝对值。患者术后14~22 d体温情况见
表4 患者术后14~22 d每日体温 ℃
奥司他韦用于成人和≥1岁儿童甲型和乙型流感的治疗和预防,应在首次出现症状48 h内使用[11]。由于当年流感疫情严重,临床有滥用现象,该患者无流感症状,亦未进行任何实验室和影像学检查,属于无指征用药。该药严重不良反应在国内报道较少,但在亚洲人群中严重的不良反应包括精神病(自杀倾向)、胃肠炎、高热、重症药疹等[12]。该患者在使用奥司他韦第2天出现高热、白细胞降低、继发全身大面积皮疹等,虽无法完全排除万古霉素致发热的持续反应,但20~21 d患者发热规律与之前不同,仍高度怀疑是奥司他韦所致超敏反应。超敏反应是机体与抗原性物质在一定条件下相互作用,产生致敏淋巴细胞或特异性抗体,如与再次进入的抗原结合,导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应,严重者可引发超敏反应综合征,造成脏器损害[13]。药物热也可能由超敏反应所致[14]。因此可认为患者在治疗过程中短期内对不同药物出现两次超敏反应,可能与患者个体因素有关,也可能与患者当时免疫系统处于高度敏感状态有关,提示对于近期曾出现药物热的患者,再次使用其他药物时也应高度警惕[15]。
不规范用药是抗感染药物致发热高发的影响因素,临床不合理使用抗感染药物常见,如品种选择、用法用量、不合理联用或更换、疗程过长等,所以应对抗感染药物应用的各环节进行规范管理[16]。促进抗感染药物合理应用是临床药师的重要工作内容。该患者治疗中存在抗感染药物不合理应用问题,如初始治疗可能存在过度治疗、无理由升级抗菌药物、盲目联用多种药物(如美罗培南可覆盖甲硝唑抗菌谱,一般情况无需联用)、治疗中对炎症指标监测不及时(如14~21 d无血常规监测)、无指征使用抗真菌药物和抗病毒药物等。临床药师应深入临床,从抗感染治疗方案的制订、调整、全程用药监护和用药教育等方面着手,提高治疗有效性和安全性[17]。
神经系统感染为重症,且由于存在血脑屏障,多数药物透过率低,故神经外科抗感染药物经验治疗建议药物均为管理等级较高、抗菌谱广、抗菌作用强的药物,如万古霉素、第3和第4代头孢菌素、碳青霉烯类等,且用药时间一般较长[18]。临床医师在药物治疗中往往更多关注药物药理作用和疗效,对药品不良反应了解较少,临床药师可在药物合理应用及不良反应防范和识别方面给予补充。该患者虽前期治疗存在一定问题,并出现两次药物热,但后期临床药师干预,未造成严重后果。提示临床药师积极参与临床工作,可以协助解决合理用药问题,保障患者用药安全有效。
The authors have declared that no competing interests exist.
