万古霉素治疗新生儿感染的谷浓度与临床效果

韦邦妮, 陆华, 程道海

广西医科大学第一附属医院药学部,南宁 530021

WEI Bangni^,, LU Hua^,, CHENG Daohai

Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

通信作者陆华(1970-),男,广西南宁人,主任药师,硕士生导师,研究方向:临床药学。电话:0771-5356379,E-mail:hualude@sina.com。

作者简介韦邦妮(1994-),女,壮族,广西来宾人,药师,硕士,研究方向:临床药学。 ORCID:0000-0002-9464-6309。电话:0771-5356379,E-mail:934241646@qq.com。

基金资助: 广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题(Z20170568)

中图分类号: R985;R978 文章编号: 1004-0781(2019)05-0576-04

摘要:

目的分析严重感染新生儿的万古霉素谷浓度和临床治疗情况,为临床合理用药提供参考。方法采用回顾性分析方法 ,收集某大型综合性“三甲”医院2013年1月—2017年5月使用万古霉素治疗的45例严重感染新生儿的临床资料,包括基本信息、疾病分布、病原学检查、降钙素原( PCT)检测、万古霉素的用药情况、血药谷浓度、合并用药、临床疗效、肝肾功能、耳毒性等指标,对其进行统计分析。结果疾病分布以新生儿肺炎和新生儿败血症较多见;病原学检查送检率为100.0%,PCT送检率为75.6%;临床治疗总有效率84.4%;万古霉素的平均用药疗程为(16.96±8.96) d,用药剂量以每次10~15 mg·kg^-1,频率以每8 h 1次和每12 h 1次为主;联合使用2种或2种以上抗菌药物有43例;共监测了91次万古霉素稳态谷浓度,平均值为(11.90±10.08) μg·mL^-1;万古霉素用药后的肝、肾功能指标较用药前有所下降;但谷浓度>20 μg·mL^-1的肾功能指标较用药前有所升高;无一例患儿发现有听力损伤。结论监测万古霉素稳态谷浓度有助于提高新生儿感染治疗有效率,确保临床用药更安全。

关键词: 万古霉素 ; 新生儿 ; 治疗药物监测 ; 谷浓度 ; 感染 ; 严重

Abstract:

Objective To collect blood trough concentrations of vancomycin and analyze its clinical treatment in severely infected neonates, so as to provide a reference for clinical rational use. Methods Retrospectively analyzing clinical data of 45 severely infected neonates who had been treated with vancomycin in a comprehensive hospital with the rank of “Grade 3, Class A”, was collected from January 2013 to May 2017. The data including basic information, disease distribution, etiological examination, PCT test, vancomycin use, vancomycin blood trough concentration, drug combination, clinical efficacy, liver and renal function indexes, and ototoxicity were analyzed statistically. Results Pneumonia and septicemia were the most common diseases in neonatal patients. All patients received etiological examination, and 75.6% patients received PCT test. The effective rate of therapy was 84.4%. The average course of vancomycin was (16.96±8.96) d, main dose of 10-15 mg·kg^-1 had been given every 8 or 12 hours. Forty-three cases received combination use of two or more antibiotics. There were 91 vancomycin trough concentrations in steady-state with an average value of (11.90±10.08) μg·mL^-1. After taking vancomycin, neonates' liver and renal function indexes decreased than before, but the renal function index of trough concentrations which greater than 20 μg·mL^-1 were higher;no ototoxicity was observed in all neonates. Conclusion Monitoring steady-state trough concentrations of vancomycin can improve the therapeutic effect of vancomycin in treatment of neonatal infections. It helps to guarantee vancomycin safely use.

Key words: Vancomycin ; Neonate ; Therapeutic drug monitoring ; Trough concentration ; Infection ; severe

万古霉素作为第一个上市的糖肽类抗生素,已广泛应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他革兰阳性菌感染^[1]。临床在治疗严重复杂感染中占重要地位。万古霉素治疗窗窄,个体差异大,影响因素多,耳、肾毒性大。新生儿肾脏等器官发育未成熟,肾脏清除功能较差^[2,3],所以临床对新生儿选用万古霉素需要慎重。严重感染的新生儿使用万古霉素的血药浓度测定及临床研究已有报道^[4,5,6],但笔者未见广西壮族自治区有这方面的研究,现采用回顾性调查方法,统计2013年1月—2017年5月广西壮族自治区某大型综合性“三甲”医院使用万古霉素并检测其血药浓度的新生儿病例,结合万古霉素临床使用的安全有效性和血药浓度谷值的情况进行用药分析,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过医院信息管理系统,收集医院2013年1月—2017年5月所有使用万古霉素治疗并进行血药浓度监测的新生儿临床资料,共45例。统计新生儿患者的基本信息、万古霉素使用情况、血药浓度谷值、病原学检查、药物敏感性试验、抗菌药物联合用药、疾病诊断、肝肾功能、耳毒性等指标及疗效等数据。

1.2 万古霉素测定仪器与方法

仪器:西门子Viva-E酶放大免疫检测仪(西门子医学诊断产品有限公司);试剂盒:EMIT 2000 Vancomycin Assay(西门子医学诊断产品有限公司提供);万古霉素血药浓度测定采用均相酶放大免疫检测技术;万古霉素谷浓度测定要求:达到稳态浓度后在下一次给药前30 min采集血样测定。

1.3 疗效判定标准

依据临床症状、主要感染体征、实验室检查及病原学检查4项进行判断。治愈:治疗后上述4项均恢复正常;显效:治疗后病情明显好转,但上述4项中有1项未恢复正常;进步:用药后病情有所好转,但不够明显;无效:用药后无明显进步或有所加重。治愈+显效=有效,以此计算有效率^[4,7]。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0版统计学软件对数据进行处理,计量资料以均数±标准差( $\bar{x}$ ±s)表示,采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本信息

筛选出使用万古霉素治疗并进行血药浓度监测的新生儿病例共45例,其中男23例,女22例;入院时年龄0~7 d有2例,>7~28 d有43例;入院时平均体质量(2.25±0.99) kg;平均住院时间(41.20±27.15) d。所使用的万古霉素(商品名:稳可信)由Eli Lilly Japan K.K.公司生产,规格:每支0.5 g。患儿疾病诊断:新生儿肺炎20例,新生儿败血症15例,化脓性脑膜炎3例,大疱性表皮松解症2例,脓毒血症、新生儿皮肤感染、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征、新生儿轻度窒息、新生儿胎粪吸入综合征各1例。

2.2 病原学检查及血清降钙素原(procalcitonin,PCT)检测

2.2.1 病原学检查 45例患儿均进行了病原学检查,送检率为100.0%;检出阳性结果24例,检出率53.3%,其中阳性球菌16例,阴性杆菌8例,另有2例为混合菌感染。具体培养结果见表1。

细菌名称(标本类型)	例数
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(血液、创面分泌物)	4
溶血葡萄球菌(血液、创面分泌物、气管插管尖端)	4
沃氏葡萄球菌(血液、PICC管)	4
表皮葡萄球菌(气管插管尖端)	1
无乳链球菌(血液)	1
革兰阳性球菌(血液、痰、脑脊液)	4
大肠埃希菌(血液)	2
肺炎克雷伯杆菌(痰)	1
鲍曼不动杆菌(痰)	2
嗜麦芽窄食单胞菌(痰)	2
阴沟肠杆菌复合群(痰)	1

表1 病原学检查阳性结果

Tab.1 Positive results of etiological examination

所有病例的送检标本数总计112例次,包括血液36次,脑脊液18次,痰29次,气管插管尖端11次,创面分泌物5次,尿液3次,粪便6次,PICC管和胸腔积液各2次。

2.2.2 PCT检测 45例患儿中有34例进行了血清中PCT的检测,送检率75.6%,其中使用万古霉素治疗前后都进行PCT测定16例,检测结果见表2。

血清中PCT水平/ (ng·mL^-1)	治疗前	治疗后
>0.05~0.50	6	15
>0.50~2.00	5	1
>2.00~10.00	2	0
>10.00	3	0

表2 血清中PCT检测结果

Tab.2 Results of serum PCT texts 例

PCT值的感染判定参考标准,0.05~0.50 ng·mL^-1:全身感染可能性非常小,考虑局部细菌感染可能;PCT>0.50~2.00 ng·mL^-1:考虑全身感染,排除可导致PCT升高的其他情况;>2.00~10.00 ng·mL^-1:在排除其他已知病因的情况可以确诊为全身感染;>10.00 ng·mL^-1:重度脓毒症或脓毒症休克。

2.3 万古霉素应用情况

2.3.1 45例患儿的万古霉素初始用药剂量及给药间隔统计结果见表3。

年龄/ d	例数	剂量/ (mg·kg^-1)	给药间隔
0~7	2	10~15	q12h
>7	1	<10	q12h
>7	1	10~15	qd
>7	19	10~15	q12h
>7	21	10~15	q8h
>7	1	15~20	q12h

表3 45例患儿初始治疗用药剂量和给药间隔统计

Tab.3 Initial drug dosage and treatment intervals in 45 pediatric cases

2.3.2 万古霉素用药疗程 45例患儿万古霉素用药疗程3~46 d,平均用药疗程为(16.96±8.96) d。

2.3.3 万古霉素联合用药 45例新生儿患儿中,单独使用万古霉素者仅有2例;联合使用抗菌药物的总计43例,其中二联15例,三联22例,四联6例。其中有17例联用美罗培南、13例联用哌拉西林钠/他唑巴坦钠、9例联用头孢哌酮钠/舒巴坦钠、7例联用红霉素以及27例联用抗真菌药氟康唑。

2.4 万古霉素稳态谷浓度与用药量分析

45例患儿均为静脉滴注给药,排除测定峰值浓度及非稳态谷浓度测定值,收集有43例患儿共91次的稳态谷浓度,平均值为(11.90±10.08) μg·mL^-1。其中给药剂量为每次10~15 mg·kg^-1,q12h有39次,稳态谷浓度为(11.63±9.73)μg·mL^-1;q8h有42次,稳态谷浓度为(11.44±7.09)μg·mL^-1,两组稳态谷浓度差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 临床疗效

45例患儿治愈15例,显效23例,进步2例,无效5例。总有效率为84.4%。

2.6 耳毒性、肝肾功能评价

45例患儿经过临床病程记录审核,无一例发现有听力损伤。使用万古霉素后肝、肾功能指标均较用药前降低,其中尿素氮(UREA)、血清肌酐值(CREA)、总胆红素(T-BiL)指标差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);而胱抑素C(CysC)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

临床指标	UREA/ (mmol·L^-1)	CREA	T-BiL		CysC/ (mg·L^-1)	AST	ALT
用药前	5.39±2.84	42.93±21.99	81.00±64.78	1.506±0.440	75.13±164.89	30.60±63.59
用药后	4.13±3.73	29.43±14.59	30.04±33.22	1.425±0.464	40.31±28.97	24.51±15.26
P	0.020	0.001	0.000	0.292	0.179	0.525

表4 使用万古霉素治疗前后肝、肾功能指标比较

Tab.4 Comparison of the indexes of liver and renal function before and after vancomycin treatment x¯±s,n=45

万古霉素谷浓度>20 μg·mL^-1患儿16例,用药后肾功能指标均较用药前有所升高,肝功能指标均较用药前降低,但差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

临床指标	UREA/ (mmol·L^-1)	CREA	T-BiL		CysC/ (mg·L^-1)	AST	ALT
用药前	8.99±4.36	30.66±23.44	83.64±55.70	1.723±0.481	87.20±134.17	34.00±59.35
用药后	9.23±9.01	40.20±26.62	52.82±42.75	1.853±1.117	55.20±55.50	25.60±9.13

表5 谷浓度大于20 μg·mL^-1患儿用药前后肝、肾功能指标比较

Tab.5 Comparison of the indexes of liver and renal function before and after vancomycin treatment in pediatric cases with trough concentrations greater than 20 μg · mL^-1 x¯±s,n=16

3 讨论

本次调查的45例新生儿多数属于严重感染,革兰阳性球菌感染为主。经万古霉素联合其他抗菌药物抗感染治疗后,临床疗效较好。PCT是近年发现的用于全身感染诊断和鉴别诊断的新的血清标志物,对疗效观察、预后判断具有较高的临床价值,还可以反映疾病的严重程度及炎症活动情况^[8]。表2的PCT值比较分析显示,患儿在使用万古霉素治疗后PCT值均有不同程度下降,感染有不同程度好转。

万古霉素在临床上用于革兰阳性菌严重感染,尤其是对其他抗菌药耐药的耐甲氧西林菌株^[9]。本研究中45例新生儿有43例联用其他抗菌药物,主要以碳青霉烯类抗生素、β内酰胺类+酶抑制剂复方制剂及抗真菌药联用为主。另外发现有7例患儿同时联用了乳糖酸红霉素,医嘱的用药理由为作为一种促胃肠动力药使用。文献[9]提出,虽然红霉素具有胃动素受体激动剂的作用,可促进胃肠蠕动,但由于胃动素受体的下调作用,红霉素可产生快速耐受性,同时金黄色葡萄球菌易对其产生耐药,所以是否可以使用乳糖酸红霉素作为新生儿的促胃肠动力药仍需进一步研究。

参考万古霉素说明书推荐的用药剂量:新生儿每次给药量10~15 mg·kg^-1,出生1周内新生儿每12 h给药1次,出生1周至1个月新生儿每8 h给药1次,每次静脉滴注在60 min以上。此次调查发现只有21例出生1周以上的新生儿按照说明书给药,另有19例新生儿每12 h给药1次,说明临床医生对于新生儿在使用万古霉素治疗方面比较慎重,给药频率偏低。

《2012年万古霉素临床应用剂量中国专家共识》^[1]指出,近年来国际上所有的指南和共识均建议万古霉素血药谷浓度应保持在10 μg·mL^-1以上,万古霉素血药谷浓度<10 μg·mL^-1易诱导耐药。本次调查得出的万古霉素稳态谷浓度平均值为(11.90±10.08) μg·mL^-1,基本达到10 μg·mL^-1以上。但两个测定次数最多的给药方案组(15 mg·kg^-1,q8h组和15 mg·kg^-1,q12h组)的谷浓度进行比较,差异无统计学意义(P>0.05),但考虑可能因为新生儿的细胞外液浓度高,使血浆中万古霉素游离浓度受到影响^[10];重症患儿合并疾病可能存在快代谢或慢代谢影响万古霉素的药动学特性^[11];新生儿是否早产、日龄和血肌酐水平等因素均可影响万古霉素血药浓度^[12],从而影响清除率及剂量与浓度的相关性分析。但临床治疗的总有效率较满意。

新生儿在严重感染时,易引发胆红素升高,导致病理性黄疸^[5]。并且新生儿肝、肾等脏器功能发育不完全,以及万古霉素存在耳、肾毒性方面的不良反应,所以收集患儿的肝、肾功能指标以及听力情况进行分析。通过对医生的病程记录调查,在耳毒性方面,使用万古霉素治疗的45例患儿中无一例发现有听力损伤。对患儿的肝、肾功能也未造成明显不良影响;同时,T-BiL值趋于正常,也从侧面反映应用万古霉素后,可以有效控制感染。国外文献报道万古霉素谷浓度大于20 μg·mL^-1时,肾毒性发生率可达65%^[13] ;国内也有文献指出,当万古霉素谷浓度大于20 μg·mL^-1值时,发生急性肾损伤的概率会增加到57.69%^[14],因此本次调查将万古霉素谷值大于20 μg·mL^-1患儿的肝、肾功能指标进行用药前后比较。虽然用药前后的肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05),但从平均数的分析看,用药后均较用药前有所升高,提示可能存在高浓度谷值对患儿的肾功能造成损伤的趋势;而用药后肝功能的各项指标均较用药前下降,说明高浓度谷值对患儿的肝功能没有造成损伤。

该院使用万古霉素治疗新生儿复杂严重感染的临床总有效率较高,较少发生严重不良反应,这与国内已有的相关研究^[4,5,6]报道一致,但不同之处在于按照说明书常规用药剂量的情况下,大部分血药浓度谷值能够达到10~20 μg·mL^-1的浓度范围。且本次调查发现,15 mg·kg^-1,q8h组和15 mg·kg^-1,q12h组的谷浓度没有显著差异,另外对于测定万古霉素谷浓度>20 μg·mL^-1的新生儿应该注意其对肾功能造成损伤的趋势。总之,对于严重感染新生儿要加强血药浓度的监测,进行个体化剂量调整,使其治疗更安全,有效。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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[6]	罗德凤,郝兢晶,邹振红.我院重症感染新生儿应用万古霉素血药浓度监测结果分析[J].中国药房,2015,26(15):2041-2043. 目的：为促进重症感染新生儿合理应用万古霉素提供参考。方法：回顾性分析我院2012年6月-2014年6月间重症感染新生儿的万古霉素血药浓度监测结果及其相关信息。结果：30例重症感染新生儿应用万古霉素治疗总有效率为63.33%。其中,7例稳态谷浓度小于10 mg/L（占23.33%）,有效率为16.67%;22例在10~20 mg/L（占73.33%）,有效率为77.27%;1例大于20 mg/L（占3.33%）,有效率为100%。有2例采用qd给药,疗程最短的仅2 d。病原学检查送检率为96.67%,其中阳性率为89.65%。治疗期间未发现患儿有明显不良反应及肝、肾功能损害情况。结论：我院重症感染新生儿应用万古霉素治疗总有效率偏低,可能与万古霉素的稳态谷浓度偏低有关。部分临床应用尚不够规范,存在疗程不足、给药间隔不当等不合理用药情况。严格按标准使用及加强血药浓度监测对指导万古霉素临床合理应用具有重要意义。 URL [本文引用:2]
[7]	谢松梅,赵明,杨进波,等.我国抗菌药物临床疗效评价标准的思考与确定[J].中国临床药理学杂志,2008,24(5):466-468. 我国新修订的《抗菌药物临床研究技术指导原则》即将颁布，在征求意见过程中，研发者对新修订的临床疗效评价标准部分，存在较多争议和疑问。因此，本文将结合目前国内在该类药物临床疗效评价中存在的问题，对该指导原则中临床疗效评价标准的思考和确定进行介绍，以期使研发者更好地理解相应内容，并科学地评价抗菌药物的临床疗效。 DOI:10.3969/j.issn.1001-6821.2008.05.022 URL [本文引用:1]
[8]	胡可,刘文思,梁湘辉.降钙素原在细菌感染中临床应用的研究[J].中华医院感染学杂志,2011,21(1):31-32. 目的探讨血清降钙素原(PCT)在细菌感染中的临床应用价值。方法选取2007年8月-2008年10月入院疑为细菌感染患者共63例,健康体检人员21例,根据ACCP/SCCM共识会议及临床相关表现将入选病例分为脓毒血症组、细菌感染性SIRS组、局部细菌感染组及正常对照组各21例,对其进行血清降钙素原(PCT)、超敏C-反应蛋白(hsCRP)及外周血白细胞计数(WBC)水平的测定及比较;全部病例于入院治疗前、使用抗菌药物24 h、5、9 d及出院前测定血清PCT,hsCRP,WBC水平。结果在抗菌药物治疗前,血清PCT在细菌感染性SIRS组中轻度升高,为(1.19±0.31)ng/ml,在脓毒血症组中显著升高为(29.88±9.38)ng/ml;脓毒血症组中血清PCT水平明显高于细菌感染性SIRS组和局部细菌感染组,两两比较差异有统计学意义(P0.01);动态监测脓毒血症组发现,在抗菌药物治疗后血清PCT可快速下降,由(24.52±5.02)ng/ml降至(0.49±0.14)ng/ml,而hsCRP、WBC在细菌感染被控制后仍维持在高水平,分别为(72.3±20.4)～(33.2±9.7)ng/ml、(17.4±10.6)～(12.4±4.1)×109/L,其回落速度慢于血清PCT。结论血清PCT检测可作为全身细菌感染早期诊断的指标,对全身细菌感染诊断具有良好的敏感性和特异性;血清PCT检测能动态监测脓毒血症患者病情变化,能反映细菌感染的严重程度,为临床医师评估病情转归提供客观依据;血清PCT检测的结果可反映抗菌药物的疗效,能为临床医师及时调整抗菌药物提供依据。 URL [本文引用:1]
[9]	陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].17版.北京:人民卫生出版社,2011:490. [本文引用:2]
[10]	黄兴富,童伟,吴静,等.万古霉素在重症感染患者的药动学[J].医药导报,2018,37(6):745-749. 目的研究万古霉素在重症感染患者体内的血药谷浓度和药动学特点。方法收集重症感染且使用万古霉素进行治疗的患者128例,根据感染部位分为肺部感染组(n=45)、腹腔感染组(n=37)、血流感染组(n=33)和混合感染组(n=13)；根据年龄分为老年人组(≥65岁)54例和成年人组(18~<65岁)74例,采用荧光偏振免疫法测定其血药谷浓度值,利用贝叶斯反馈法计算其万古霉素药动学参数。结果血药谷浓度值个体差异大(1.7~36.8 mg·L-1),仅46.9%患者血药谷浓度在目标血药谷浓度(10~20 mg·L-1)范围内,其中成年人组达标率为43.2%,老年人组达标率为51.9%,老年人组平均血药谷浓度值高于成年人组。回归分析显示,万古霉素血药谷浓度与患者年龄、肌酐清除率和急性生理与慢性健康评分相关。万古霉素的表观分布容积为(1.00±0.12)L·kg-1,清除率为(78.80±44.51)m L·min-1,表观分布容积较万古霉素平均表观分布容积显著增大,且成年人组清除率明显高于老年人组。结论重症感染患者万古霉素血药谷浓度达标率低,血药谷浓度和药动学参数的个体差异都非常明显,患者年龄、肌酐清除率和急性生理与慢性健康评分对血药谷浓度影响较大。临床使用万古霉素时,应根据患者自身的病理生理状况,借助治疗血药浓度监测来优化万古霉素的给药方案,实施个体化用药。 URL [本文引用:1]
[11]	邹心,张光莉,周干,等.万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎血药浓度与疗效分析[J].临床儿科杂志,2016,34(8):572-573. 目的：分析万古霉素血药浓度分布特点及其与革兰阳性球菌重症肺炎疗效的关系。方法回顾性分析2012年10月－2014年10月使用万古霉素治疗的59例革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药浓度值，分析其与临床生化指标、疾病状态的相关性；并分析临床因素对万古霉素疗效的影响。结果40~?60mg/(kg·d)给药方案的治疗有效率高于60mg/(kg·d)治疗有效率未进一步提高。合并非青紫型先天性心脏病患儿的血药谷浓度高于无先天性心脏病患儿，差异有统计学意义（12.12mg/L对7.76mg/L， P?=0.008）。用药前急性肝功能受损、中重度贫血可能是万古霉素治疗革兰阳性球菌重症肺炎疗效不佳的危险因素，差异有统计学意义（P?<?0.05）。结论万古霉素治疗革兰阳性球菌重症肺炎推荐选择40~?60mg/(kg·d)给药方案；合并非青紫型先天性心脏病，用药前急性肝功能受损、中重度贫血可能影响药物浓度和治疗效果。 DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2016.08.003 URL [本文引用:1]
[12]	陶兴茹,陈海燕.新生儿万古霉素血药浓度的影响因素分析[J].中国药房,2016,27(29):4067-4069. 目的:分析新生儿万古霉素血药浓度的影响因素,为其临床应用提供参考。方法:采用回顾性调查方法,收集我院2014年7月1日-2015年6月30日新生儿内科进行万古霉素血药浓度监测的新生儿114例,记录其基本信息,采用多因素线性回归分析法考察万古霉素血药浓度的影响因素。结果:114例新生儿万古霉素的血药浓度为2~39μg/ml,平均血药浓度为(13.24±8.66)μg/ml,监测结果在有效血药浓度范围(10~20μg/ml)内的有43例(占37.72%)。新生儿是否早产(r=0.264)和血肌酐水平(r=0.289)与血药浓度呈正相关(P0.05),其出生时体质量(r=-0.264)和血药浓度监测当日体质量(r=-0.236)与血药浓度呈负相关(P0.05);早产儿血肌酐水平(r=0.304)与血药浓度呈正相关(P0.05),其胎龄(r=-0.373)、矫正胎龄(r=-0.431)和血药浓度监测当日体质量(r=-0.263)与血药浓度呈负相关(P0.05)。结论:新生儿是否早产、体质量、胎龄和血肌酐水平等因素均有可能影响其体内万古霉素的血药浓度。临床应用万古霉素时应综合考虑各影响因素,并结合患儿血药浓度监测结果和临床症状进行治疗方案的调整。 DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.10 URL [本文引用:1]
[13]	JEFFRES M N,ISAKOW W,DOHERTY J A,et al.A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia[J].Clin Ther,2007,29(6):1107-1115. Objective:The goal of this investigation was to determine whether more aggressive vancomycin dosing is associated with greater risk for renal toxicity in patients with health care-associated pneumonia (HCAP) attributed to methicillin-resistant Methods:This was a retrospective, single-center, observational cohort study. The following information was obtained for all study patients from automated hospital, microbiology, and pharmacy databases: age, sex, weight, serial serum creatinine (SCr), age- and sex-adjusted creatinine clearance (CrCl) during receipt of vancomycin, vancomycin serum trough concentrations, duration of vancomycin therapy, and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II scores. Renal toxicity was defined as either a 0.5-mg/dL increase from baseline in SCr or a ≥50% increase in SCr based on serial SCr measurements. Data for patients who met the definition of renal toxicity were compared with data for those who did not.Results:Ninety-four patients (mean [SD]age, 59.0 [15.6] years; 59 [62.8%] men; 73 (77.7%) white; mean baseline CrCl, 70.3 [23.0] mL/min) were identified as having MRSA HCAP. Forty (42.6%) patients developed renal toxicity. Patients who developed renal toxicity were significantly more likely than patients who did not develop renal toxicity to have greater mean vancomycin serum trough concentrations (20.8 [9.9] g/mL vs 14.3 [6.7] g/mL, respectively; = 0.01), and a prolonged duration (≥14 days) of vancomycin treatment (45.0% vs 20.4%; = 0.011). Logistic regression analysis identified a maximum vancomycin serum trough concentration of ≥15 g/mL as being independently associated with renal toxicity (adjusted odds ratio = 2.82; 95% CI, 1.02–7.74; = 0.045). The overall mean change in CrCl for the study population was 6113.5 (6116.0) mL/min (range, 0.0 to 6162.6 mL/min). Patients with maximum measured vancomycin serum trough concentrations ≥15 g/mL (n = 49) had significantly greater absolute changes in CrCl compared with patients with maximum measured vancomycin serum trough concentrations Conclusions:The results suggest that aggressive vancomycin dosing and prolonged vancomycin administration may be associated with greater risk for renal toxicity in patients with MRSA HCAP. However, this retrospective study cannot establish causation, and a prospective, randomized, double-blind trial is needed. DOI:10.1016/j.clinthera.2007.06.014 PMID:17692725 URL [本文引用:1]
[14]	张海燕,朱春香,罗万慰,等.万古霉素相关急性肾损伤的危险因素分析[J].中国医院药学杂志,2016,36(6):503-506. <p><strong>目的</strong>:对万古霉素相关急性肾损伤(AKI)的危险因素进行分析,为临床提供安全用药数据。<strong>方法</strong>:采用回顾性研究方法,收集2012年1月-2015年6月某院使用万古霉素成人患者的数据,根据2012年发布的KDIGO AKI临床指南标准,对使用万古霉素前后的患者血肌酐进行比较,分为AKI组和非AKI组,对比2组患者基础生理、病理状态、疾病程度、感染部位、是否入住重症监护室(ICU)、万古霉素谷浓度、用药剂量、用药疗程、联合用药等多种因素,分析发生AKI的危险因素。<strong>结果</strong>:373名使用万古霉素的患者中有62例发生AKI,发生率为16.62%,采用单因素方差分析比较AKI组和非AKI组,发现万古霉素谷浓度、用药疗程、是否联合使用呋塞米、患者是否有心功能不全(IV级)、呼吸衰竭(I/II型)、休克、是否入住ICU,2组差异有统计学意义(<em>P</em><0.05),以上因素通过Logistic回归分析进一步得到万古霉素谷浓度、联合使用呋塞米、是否入住ICU以及休克是引起万古霉素相关AKI的独立危险因素。经ROC曲线分析得到本研究中万古霉素发生AKI的血药谷浓度折点为19.50 mg·L<sup>-1</sup>,在此基础上,分析万古霉素谷浓度10~20 mg·L<sup>-1</sup>和>20 mg·L<sup>-1</sup>亚组结果显示:2组的独立危险因素略有差别,10~20 mg·L<sup>-1</sup>亚组万古霉素相关AKI的独立危险因素是联合使用呋塞米,而>20 mg·L<sup>-1</sup>亚组中万古霉素谷浓度则为独立危险因素。<strong>结论</strong>:万古霉素谷浓度监测是避免发生万古霉素相关AKI的重要防治措施之一,临床药师应协助临床医师全程监护该药使用情况,尤其关注高龄、入住ICU患者、以及联合应用呋塞米的患者,保证临床用药安全。</p> DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2016.06.19 Magsci URL [本文引用:1]

万古霉素临床应用剂量中国专家共识

2012

... 万古霉素作为第一个上市的糖肽类抗生素,已广泛应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他革兰阳性菌感染^[1].临床在治疗严重复杂感染中占重要地位.万古霉素治疗窗窄,个体差异大,影响因素多,耳、肾毒性大.新生儿肾脏等器官发育未成熟,肾脏清除功能较差^[2,3],所以临床对新生儿选用万古霉素需要慎重.严重感染的新生儿使用万古霉素的血药浓度测定及临床研究已有报道^[4,5,6],但笔者未见广西壮族自治区有这方面的研究,现采用回顾性调查方法,统计2013年1月—2017年5月广西壮族自治区某大型综合性“三甲”医院使用万古霉素并检测其血药浓度的新生儿病例,结合万古霉素临床使用的安全有效性和血药浓度谷值的情况进行用药分析,为临床合理用药提供参考. ...

... 《2012年万古霉素临床应用剂量中国专家共识》^[1]指出,近年来国际上所有的指南和共识均建议万古霉素血药谷浓度应保持在10 μg·mL^-1以上,万古霉素血药谷浓度<10 μg·mL^-1易诱导耐药.本次调查得出的万古霉素稳态谷浓度平均值为(11.90±10.08) μg·mL^-1,基本达到10 μg·mL^-1以上.但两个测定次数最多的给药方案组(15 mg·kg^-1,q8h组和15 mg·kg^-1,q12h组)的谷浓度进行比较,差异无统计学意义(P>0.05),但考虑可能因为新生儿的细胞外液浓度高,使血浆中万古霉素游离浓度受到影响^[10];重症患儿合并疾病可能存在快代谢或慢代谢影响万古霉素的药动学特性^[11];新生儿是否早产、日龄和血肌酐水平等因素均可影响万古霉素血药浓度^[12],从而影响清除率及剂量与浓度的相关性分析.但临床治疗的总有效率较满意. ...

2013

万古霉素治疗101例重症感染儿童患者的血药浓度和肾功能损伤评价

2016

39例新生儿万古霉素血药浓度监测与用药分析

2015

... 依据临床症状、主要感染体征、实验室检查及病原学检查4项进行判断.治愈:治疗后上述4项均恢复正常;显效:治疗后病情明显好转,但上述4项中有1项未恢复正常;进步:用药后病情有所好转,但不够明显;无效:用药后无明显进步或有所加重.治愈+显效=有效,以此计算有效率^[4,7]. ...

... 该院使用万古霉素治疗新生儿复杂严重感染的临床总有效率较高,较少发生严重不良反应,这与国内已有的相关研究^[4,5,6]报道一致,但不同之处在于按照说明书常规用药剂量的情况下,大部分血药浓度谷值能够达到10~20 μg·mL^-1的浓度范围.且本次调查发现,15 mg·kg^-1,q8h组和15 mg·kg^-1,q12h组的谷浓度没有显著差异,另外对于测定万古霉素谷浓度>20 μg·mL^-1的新生儿应该注意其对肾功能造成损伤的趋势.总之,对于严重感染新生儿要加强血药浓度的监测,进行个体化剂量调整,使其治疗更安全,有效. ...

儿童患者中开展万古霉素血药浓度监测的研究

2016

... 新生儿在严重感染时,易引发胆红素升高,导致病理性黄疸^[5].并且新生儿肝、肾等脏器功能发育不完全,以及万古霉素存在耳、肾毒性方面的不良反应,所以收集患儿的肝、肾功能指标以及听力情况进行分析.通过对医生的病程记录调查,在耳毒性方面,使用万古霉素治疗的45例患儿中无一例发现有听力损伤.对患儿的肝、肾功能也未造成明显不良影响;同时,T-BiL值趋于正常,也从侧面反映应用万古霉素后,可以有效控制感染.国外文献报道万古霉素谷浓度大于20 μg·mL^-1时,肾毒性发生率可达65%^[13] ;国内也有文献指出,当万古霉素谷浓度大于20 μg·mL^-1值时,发生急性肾损伤的概率会增加到57.69%^[14],因此本次调查将万古霉素谷值大于20 μg·mL^-1患儿的肝、肾功能指标进行用药前后比较.虽然用药前后的肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05),但从平均数的分析看,用药后均较用药前有所升高,提示可能存在高浓度谷值对患儿的肾功能造成损伤的趋势;而用药后肝功能的各项指标均较用药前下降,说明高浓度谷值对患儿的肝功能没有造成损伤. ...

我院重症感染新生儿应用万古霉素血药浓度监测结果分析

2015

我国抗菌药物临床疗效评价标准的思考与确定

2008

降钙素原在细菌感染中临床应用的研究

2011

... 本次调查的45例新生儿多数属于严重感染,革兰阳性球菌感染为主.经万古霉素联合其他抗菌药物抗感染治疗后,临床疗效较好.PCT是近年发现的用于全身感染诊断和鉴别诊断的新的血清标志物,对疗效观察、预后判断具有较高的临床价值,还可以反映疾病的严重程度及炎症活动情况^[8].表2的PCT值比较分析显示,患儿在使用万古霉素治疗后PCT值均有不同程度下降,感染有不同程度好转. ...

2011

... 万古霉素在临床上用于革兰阳性菌严重感染,尤其是对其他抗菌药耐药的耐甲氧西林菌株^[9].本研究中45例新生儿有43例联用其他抗菌药物,主要以碳青霉烯类抗生素、β内酰胺类+酶抑制剂复方制剂及抗真菌药联用为主.另外发现有7例患儿同时联用了乳糖酸红霉素,医嘱的用药理由为作为一种促胃肠动力药使用.文献[9]提出,虽然红霉素具有胃动素受体激动剂的作用,可促进胃肠蠕动,但由于胃动素受体的下调作用,红霉素可产生快速耐受性,同时金黄色葡萄球菌易对其产生耐药,所以是否可以使用乳糖酸红霉素作为新生儿的促胃肠动力药仍需进一步研究. ...

... .本研究中45例新生儿有43例联用其他抗菌药物,主要以碳青霉烯类抗生素、β内酰胺类+酶抑制剂复方制剂及抗真菌药联用为主.另外发现有7例患儿同时联用了乳糖酸红霉素,医嘱的用药理由为作为一种促胃肠动力药使用.文献[9]提出,虽然红霉素具有胃动素受体激动剂的作用,可促进胃肠蠕动,但由于胃动素受体的下调作用,红霉素可产生快速耐受性,同时金黄色葡萄球菌易对其产生耐药,所以是否可以使用乳糖酸红霉素作为新生儿的促胃肠动力药仍需进一步研究. ...

万古霉素在重症感染患者的药动学

2018

万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎血药浓度与疗效分析

2016

新生儿万古霉素血药浓度的影响因素分析

2016

A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant aureus pneumonia

2007

万古霉素相关急性肾损伤的危险因素分析

2016

临床指标	UREA/ (mmol·L^-1)	CREA		CysC/ (mg·L^-1)	AST
临床指标	UREA/ (mmol·L^-1)	(μmol·L^-1)		CysC/ (mg·L^-1)	(U·L^-1)
用药前	5.39±2.84	42.93±21.99	81.00±64.78	1.506±0.440	75.13±164.89	30.60±63.59
用药后	4.13±3.73	29.43±14.59	30.04±33.22	1.425±0.464	40.31±28.97	24.51±15.26
P	0.020	0.001	0.000	0.292	0.179	0.525