尚未对他佐帕利盐进行致癌性研究。而他佐帕利盐是致畸变物,体外对人的外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阳性,这种致畸变性与他佐帕利盐的主要药理学导致基因组不稳定性是一致的,表明其对人类具有潜在的基因毒性。但对细菌回复突变Ames试验为阴性^[2,3]。

尚未对动物进行他佐帕利盐影响生殖能力研究。在给大鼠和犬长达3个月多次喂饲他佐帕利的实验中,若大鼠的剂量≥0.04 mg·kg^-1·d^-1,犬的剂量≥0.01 mg·kg^-1·d^-1,观察到睾丸和附睾器官体质量减轻,管腔细胞碎片减少,精子数量降低,发生变性或萎缩。按血中药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,大鼠和犬的剂量分别相当于人用推荐剂量的1.0和0.2倍。若给予大鼠他佐帕利盐的剂量≥1 mg·kg^-1·d^-1,AUC相当于人用推荐剂量9.5倍,出现卵巢的卵泡闭锁。孕大鼠在胚胎发育期,分别喂饲他佐帕利0.015和0.05 mg·kg^-1·d^-1。在剂量≥0.015 mg·kg^-1·d^-1时,将引起胚胎死亡,按AUC估算,其药物接触量约为患者推荐剂量的0.24倍。剂量为0.015 mg·kg^-1·d^-1,使胚胎的胎体体质量下降、胎儿畸形发生率增加,出现眼鼓下垂、小眼、胸骨劈裂和颈弓融合;以及结构变异,包括胸骨、颅骨、肋骨和椎体畸形或不完全骨化。

他佐帕利是聚二磷酸5'-腺苷-核糖(5'-diphosphoribose,5'-ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制药,包括PARP1和PARP2抑制药,对DNA单链断裂的修复发挥重要作用。体外癌细胞系的研究显示PARP1/2抑制药能修复DNA基因缺陷,含乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA) 1型和2型。他佐帕利诱导的细胞毒性可能抑制PARP酶活性并增加PARP- DNA复合物的形成,降低癌细胞的增殖和促使其凋亡。在人源表达基因突变或野生型BRCA 1/2型异种乳腺癌瘤移植模型中,观察到他佐帕利有抗肿瘤活性^[2,3]。

2.2.1 体内外抗乳腺癌的活性 体外实验,他佐帕利对PARP-1和PARP-2亚型结合的亲和力分别为1.2和0.9 nmol·L^-1。而PARP-1的半数抑制浓度(IC₅₀)为0.57 nmol·L^-1,比其他PARP-1抑制药,如奥拉帕利(olaparib)、rucaparib和veliparib减少30%以上,这3种PARP-1抑制药的IC₅₀分别为1.94,1.98和4.73 nmol·L^-1。他佐帕利的药物浓度为10 nmol·L^-1,并不刺激或抑制任何其他受体、离子通道或酶活性的测定。实际上,他佐帕利的浓度达到1.0 nmol·L^-1,不影响聚二磷酸腺苷-核糖的糖基水解酶[poly(ADP-ribose) glycohydrolase,PARG]的活性。PARG是一种与PARP-1和PARP-2相关的结构蛋白,能降低聚(ADP-核糖)蛋白质的修饰,抵消PARP-1和PARP-2信号通道的影响。在体外,他佐帕利显示选择性抗肿瘤活性,靶向BRCA1-、BRCA2- 或磷酸酶和张力同源蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted,PTEN)缺失的潜力比奥拉帕利、rucaparib和veliparib活性分别强20倍至200倍以上。在体内,对小鼠异种移植BRCA1突变乳腺癌模型有抑制肿瘤增长的作用和降低肿瘤内聚二磷酸腺苷-核糖的浓度。临床前的研究表明他佐帕利与替莫唑胺(temozolomide,)、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)活性代谢物SN38或铂制剂联用,其抗肿瘤活性有协同或加成作用^[2,3]。

2.2.2 心脏电生理学 37例晚期固体肿瘤患者评估他佐帕利对心脏复极化作用,服临床推荐剂量,QTc间期不明显,仅>20 ms^[2,3]。

患者按临床推荐剂量,口服他佐帕利1 mg,每天1次,稳态AUC和血浆药物浓度峰值(C_max)的几何均值与变异系数(coefficient of variation,CV)分别为208 ng·h^-1·mL^-1(37%)和16.4 ng· mL^-1(32%)。在0.025~2 mg(2倍临床推荐剂量)的剂量范围内,药动学参数(PK)与服药剂量呈正相关。口服他佐帕利1 mg,每天1次,多次服药后,他佐帕利中位蓄积比范围为2.3~5.2;在2~3周内血浆他佐帕利的浓度达到稳态^[2,3]。

2.3.1 吸收 口服他佐帕利后,达到C_max的中位时间一般为1~2 h。在进食高脂高热餐3344~4180 J(1.0 J=0.24 cal)时,其中,627,1045和2090~2058 J分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪),单次服他佐帕利0.5 mg,其血浆C_max均值下降46%、中位t_max延迟1~4 h,AUC_inf不受影响。

2.3.2 分布 他佐帕利表观分别容积均值为420 L,在体外,他佐帕利与蛋白质的结合率为74%,与他佐帕利的浓度无关。

2.3.3 消除 血浆中他佐帕利的终末半衰期与标准差(SD)为(90±58) h,癌症患者表观口服清除率与患者间个体差异的均值为6.45 L·h^-1(31.1%)。

2.3.4 代谢 他佐帕利经肝脏代谢极少,在人体内的代谢途径包括单氧化、脱氢、单脱氟-他佐帕利与半胱氨酸结合和与葡萄糖醛酸结合物。

2.3.5 排泄 尿液是他佐帕利排泄的主要途径,约68.7%总¹⁴C-他佐帕利剂量从尿中回收,其中,原形药为54.6%,粪便回收19.7%放射性剂量,原形药占13.6%。

2.3.6 特殊人群的药动学 年龄(18~88岁)、性别和体质量(36~162 kg)对PK的影响无临床意义。<18岁患者尚未进行他佐帕利药动学评估。轻度肾损伤患者(肌酐清除率60~89 mL·min^-1)和中度肾损伤患者(肌酐清除率30~59 mL·min^-1)与肾功能正常者(肌酐清除率≥90 mL·min^-1)比较,他佐帕利的清除率(Cl/F)分别下降14.4%和37.1%,尚未对严重肾损伤(肌酐清除率<30 mL·min^-1)或需要血透析患者基进行药动学研究。轻度肝损伤患者,总胆红素≤1.0倍正常值上限(ULN)及AST > ULN或总胆红素>1.0~1.5倍ULN及AST为任何值,不影响他佐帕利的PK参数,尚未对中度肝损伤患者,总胆红素>1.5~3.0倍ULN及AST为任何值或严重肝损伤患者,总胆红素>3.0倍ULN及AST为任何值,进行他佐帕利药动学研究。

计划进行他佐帕利治疗乳腺癌临床试验研究12项,已撤销2项Ⅰ期临床试验,实际开展10项临床试验,共纳入1219例,其中Ⅰ期临床试验3项,146例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项,24例;Ⅱ期临床试验5项618例,Ⅲ期临床试验431例,在FDA批准上市之际已全部完成临床试验^[2,3,4]。

3.1.1 临床试验入选标准 ① 经病理组织学或细胞学确诊罹患乳腺癌;② 局部晚期乳腺癌不适合放射治疗或外科治疗和(或)适合全身细胞毒性化疗的转移性疾病;③ 由遗传学实验室或主办单位认可的其他实验室的诊断文件表明存在有害或疑似有害的致病BRCA1或 BRCA2 突变基因;④ 此前为局部晚期或转移性疾病的化疗方案不超过3种,但激素疗法或靶向抗癌治疗,如雷帕霉素靶蛋白(mTOn)治疗或使用周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)抑制药或抗单克隆抗体CTL4 或 VEGF除外;⑤此前为局部晚期或转移性疾病治疗时使用紫杉烷和(/或)蒽环霉素新佐剂或辅助治疗,除非是医学禁忌证;⑥ 按照修订后的实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST) v.1.1版,有可测量或不可测量的、可评估的疾病;⑦东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分≤ 2分^[2,3,4,5]。

3.1.2 临床实验排除标准 ① 此前未经辅助化疗的一线局部晚期或转移性乳腺癌,除非研究人员确定将对照组的4种细胞毒性化疗药中的一种以其他方式提供给患者。② 此前经PARP抑制药治疗,不包括法国赛诺菲(Sanofi)制药公司已停止研究的PARP抑制药伊尼帕利(iniparib)。③ 不是医生选择特定治疗方案,如卡培他滨、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、盐酸吉西他滨和重酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Bitartrate)的人选。④ 患者为局部晚期或转移性疾病因病情发展接受铂化疗药者,而接受低剂量化疗联用放射治疗除外。⑤ 患者接受铂化疗药作为辅助或新辅助治疗是符合条件的,但在服铂化疗药前6个月内,患者不能复发。⑥ 进入随机分组治疗前14 d接受细胞毒性化疗药治疗。⑦ 在随机分组治疗前14 d,接受过放疗、抗激素治疗或其他靶向抗癌治疗。⑧ HER2阳性乳腺癌患者。⑨ 乳腺癌有活动性炎症。⑩乳腺癌向中枢神经系统转移或软脑膜转移的患者;排除经基线CT或MRI扫描诊断报告,证明脑转移已充分得到治疗,此前的扫描已无进展,且不需要使用皮质激素,除非为处置CNS症状,每天服醋酸泼尼松片≤5 mg或等效药物,鉴定CNS转移,经确定性治疗2周后,重复CT 或MRI扫描得出脑转移已充分得到治疗的诊断文件;⑪早期有恶性肿瘤,下列情况除外:a.早期有与BRCA相关的癌症,只要目前无癌症的证据;b.原位癌或非黑素瘤皮肤癌;c.在随机治疗前≥ 5年诊断和确诊为癌症,目前无复发迹象;d.人免疫缺陷病毒阳性患者;e.活动性HCV和HBV感染者;f.对他佐帕利任何组分过敏者^[2,3,4]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 由独立放射学设施(independent radiological facility,IRF)评估无疾病进展生存期(PFS),时限从基线至疾病放射学进展或任何原因死亡,最长持续至36.9个月。IRF评估PFS的定义为以月计算,根据RECIST v1.1版的标准,从随机试验开始至第一份疾病放射学进展诊断文件或首例任何原因死亡之时止。按照RECIST v1.1版,疾病进展定义1为可测量的病变,靶病变总数与研究过程最小病变总和(包括基准)比较,至少增加20%,病变总和绝对值至少增加5 mm;定义2为无靶病变明确进展是作为整体进行评估,治疗明显失败,无论目标病变的状态如何疾病在恶化;定义3经Kaplan-Meier法分析,出现一个或多个新病灶。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①患者的客观应答百分比(OR):由研究者评估,时限从基线至放射学确认疾病进展或任何原因死亡,最长持续至36.9个月。研究者评估患者OR的定义为根据RECIST v1.1版规定的患者的部分应答百分比(PR) 或完全应答百分比(CR);CR的定义为所有非结节性靶病变全部消失,靶淋巴结短轴需缩小到<10 mm;对非靶病变,也全部消失。PR的定义为与基线总数相比,靶病变直径总和至少减少30%。OR是未确认的CR/PR。② 总生存率(OS),时限从基线至任何原因死亡或研究截止,最长持续至36.9个月。OS的定义为以月计算,从随机试验开始至任何原因死亡。若研究截止时未观察到死亡病例或永久失访,OS核定为研究截止日期或之前,患者最后一次被发现的日期,以较早者为准,其分析采用Kaplan-Meier方法。③ 血浆中他佐帕利浓度的谷值,时限为第2,3和第4疗程的第一天服药前。采集血样期间,患者必须连续21 d接受他佐帕利1 mg,不能中断服药,采集血样需在24 h的±10%,即前一天服药后的160 min,并且不超过5 min(0.083 h)。④ 治疗中出现的不良事件(TEAEs)和严重不良事件(SAEs)的患者数,时限为基线至最长持续时间 36.9个月。不良事件(AE)是指在服研究药物或其他协议的干预措施,发生任何意外医疗事件,严重不良事件是导致下列结果或任何其他不良事件的重要原因,如死亡、首次或长期住院、危及生命的危险、持续或严重残疾或丧失行为能力及引发先天性异常等。治疗发生紧急事件是服研究药物的首次剂量至研究截止日期的主要分析数据或开始新的抗肿瘤治疗前一天之间发生事件,或服研究药物的末次剂量后30 d,最长至36.9个月,首次出现的不良事件,治疗前从未出现过或是相对于前期治疗的恶化。⑤ 发生实验室血液学参数基线后3或4级毒性的患者数,时限为从基线至研究截止的初步分析,最长持续36.9个月。毒性级别的评价是根据毒性等级的评价是根据的国家癌症研究所常见不良事件的毒性标准4.03版(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03,NCI CTCAE v4.03),等级严重程度分为5级,3级为严重,4级有潜在危及生命,5级有关的死亡的不良事件。关键的血液学参数为血红蛋白、白细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板,每例患者至少报告一项参数。⑥ 对基线生命体征有潜在临床意义变化的患者数,时限从基线至研究截止的初步分析,最长持续36.9个月。生命体征包括收缩压、舒张压、心率和体质量等。⑦ 至少同时服一种其他附加意外的患者数,时限从基线至研究截止的初步分析,最长持续36.9个月。患者在试验期间,服首剂研究药物可考虑加服除研究药物之外的的任何其他药物^[2,3,4]。

3.1.5 临床疗效其他观察指标 ① 应答持续时间(DOR):由研究者评估,时限为首次放射学诊断为CR或PR直至疾病进展或任何原因死亡,不论发生首例死亡,均延续至36.9个月。DOR的定义为按照RECIST v1.1版标准,从首份放射学诊断为CR或PR之时至研究者判断为疾病进展(PD)或任何原因首例死亡的时间间隔。② 采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷核心30项量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30,EORTC QLQ-C30)评估从基线至治疗全程(平均为4~160周)的总体健康状况(global health status,GHS)与生活质量(quality of life,QoL)的变化,时限为基线,4~160周治疗全过程。EORTC QLQ-C30( V3.0)的30个条目,分为15个领域,共有5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心呕吐)、1个总体健康状况/生活质量领域和6个单一条目(每个作为一个领域)。为了使得各领域得分能相互比较,采用极差化方法进行线性变换,将粗分转化为在0~100内取值的标准化得分( standard score,SS)。QLQ-C30量表,除29,30外均为逆向条目(取值越大,生活质量越差),计分规则明确规定:功能领域和总体健康状况领域得分越高,功能状况和生活质量越好,对于症状领域得分越高表明症状或问题越多(生活质量越差)。③根据EORTC QLQ-C30)评分量表评估从基线身体健康状况与生活质量(QoL)在治疗全程(评价4~160周)的变化,时限为基线、全程4~160周。④总体健康状况与生活质量恶化暂时完全丧失能力的时间(temporary total disability,TTD),时限从基线至最长持续36.9个月。GHS/QoL发生的TTD时间为按月计算,根据EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL的评分标准从随机试验开始,首次观察到降低≥10基点,但后续观察GHS/QoL基线不再下降<10基点。⑤按照欧洲癌症研究和治疗组织评估乳腺癌生活质量问卷调查量表(Assessed by the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Breast Cancer Module,EORTC-QLQ-BR23)评估乳腺癌症状恶化暂时完全丧失能力的时间,时限从基线至最长持续36.9个月。EORTC-QLQ-BR23 量表包括4项症状:全身不良反应、乳房症状、手臂症状和脱发烦恼^[2,3,4]。

代号EMBRACA,临床试验编号NCT01945775,是一项随机、多中心、开标Ⅲ期临床试验,评价他佐帕利与方案规定指定医生选择化疗药的安全性和有效性。试验纳入431例经FDA批准的诊断试剂确诊携带有害或疑似有害的生殖系易感基因BRCA突变(gBRCAm)、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性成人局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者,按2:1 接受他佐帕利 1 mg,每天1次(n=287,简称治疗组),每3周监控试验值,确定暂停服药或减少剂量。方案规定的化疗组(n= 144,简称对照组),分别接受卡培他滨63.4%(63)、甲磺酸艾日布林、盐酸吉西他滨或重酒石酸长春瑞滨,等剂量及给药方案,每例患者在随机化前确定所选择标准治疗药,21 d为1个疗程,直至疾病进展或不可接受的不良反应^[3,4]。

3.2.1 患者疾病基线特征 治疗组(n=287),对照组(n= 144),疾病基线特征依次顺序列举如下:年龄中位数及范围分别为45(27.0~84.0)岁和50(24.0~88.0)岁;<50岁为63.4%(182)和46.5%(67);女性为98.6%和97.9%;ECOG性能状态评分 0分为53.3%和58.3%;1分为44.3%和39.6%;2分为2.1%和1.4%。乳腺癌分期:局部进展为5.2%(15)和6.2%(9);转移性为94.4%(271)和93.8%(135)。

研究者评估可测量病变为76.3%(219)和79.2%(114);CNS转移病史为15.0%(43)和13.9%(20);内脏疾病为69.7%(200)和71.5%(103)。激素受体状态:三阴性为45.3%(130)和41.7%(60);激素受体阳性为54.7%(157)和58.3%(84)。BRCA状态:BRCA1-阳性为46.3%(133)和43.8%(63);BRCA2-阳性为53.7%(154)和56.2%(81)。从初始诊断到晚期乳腺癌的无病时间间隔<12个月为37.6%(108)和29.2%(42)。此前接受辅助治疗或新辅助治疗为82.9%(238)和84.0%(121);此前根据激素受体阳性治疗方案接受激素治疗的次数,治疗组(n=157),对照组(n= 84),中位数与范围为2.0(0~6)和2.0(0~6)。曾接受铂化疗药治疗为16.0%(46)和20.8%(30)。为晚期乳腺癌接受过细胞毒性化疗药方案:0组为38.7%(111)和37.5%(54);1组为37.3%(107)和37.5%(54);2组为19.9%(57)和19.4%(28);3组为4.2%(12)和5.6%(8^[3,4])。

3.2.2 临床疗效评价主要观察指标 参与临床试验的病例总数431例,均含意向治疗人群,接受他佐帕治疗组(n=287)有一例撤回同意书,未接受治疗。标准治疗对照组(n=144),接受卡培他滨治疗43.8%(63)、甲磺酸艾日布林39.6%(57)、盐酸吉西他滨9.7%(14)或重酒石酸长春瑞滨6.9%(10)。经随访中位时间11.2个月,按照反向Kaplan-Meier方程,计算无疾病进展生存期(PFS),治疗组为8.6个月,95%CI=(7.2,9.3)个月,对照组为5.6个月,95%CI=(4.2,6.7)个月,疾病进展或死亡的风险比(hazard ratio,HR)为0.54,95%CI=(0.41,0.71),P<0.01^[3,4]。

3.2.3 临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数,治疗组(n=219),标准治疗对照组(n=114)。① 完全应答率(CR)为5.5%(12)和0%;② 部分应答率(PR)为57.1%(125)和27.2%(31);③ 病情稳定(SD)为21.0%(46)和31.6%(36);④ 无法评估为1.8%(4)和16.7%(19);⑤ 研究者评估患者可测量疾病的客观完全应答率为62.6%,95%CI=(55.8,69.0)和27.2%,95%CI=(19.3,36.3),优势比(odds ratio,OD)为5.0,95%CI=(2.9,8.8),P<0.01。⑥ 意向治疗人群临床获益率的患者数及比例,分别为68.6%(197/287),95%CI=(62.9,74.0)和36.1%(52/144),95%CI=(28.3,44.5),OD为4.3,95%CI=(2.7,6.8),P<0.01。⑦ 研究者评估患者亚组客观应答率,应答持续时间及为四分位距(interquartile range,IQR)分别为137例,持续5.4个月,IQR=(2.8,11.2)个月和31例,持续31个月,IQR=(2.4,6.7)个月^[3,4]。

可评价的病例数,治疗组(n=286),对照组(n= 126),发生任何不良事件为98.6%(282)和97.6%(123);严重不良事件为31.8%(91)和29.4%(37);3级或4级不良事件为25.5%(73)和25.4%(32);不良事件导致永久停药为5.9%(17)和8.7%(11);发生>20%不良事件,依组别、1~2级、3级和4级顺次列举如下:贫血为53.1%(152),38.1%(109),1.0%(29)和18.3%(23),4.0%(5)和0.8%(1)。中性粒细胞减少症为35.0%(100),17.8%(51),3.1%(9)和42.9%(54),19.8%(25),15.9%(20)。血小板减少为26.9%(77),10.8%(31),3.8%(11)和7.1%(9),2.4%(3),0%。食欲下降为21.0%(60),0.3%(1),0%和22.2%(28),0.8%(1),0%。头痛为32.9%(94),2.1%(6),0%和22.2%(28),0.8%(1),0%。恶心为49.0%(140),0.3%(1),0%和60.3%(76),0.8%(1),0%。呕吐为25.2%(72),0.3%(1),0%和29.4%(37),0.8%(1),0%。腹泻为22.0%(63),0.3%(1),0%和33.3%(42),7.9%(10),0%。脱发为25.2%(72),0%,0%和35.7%(45),0%,0%。疲乏为61.9%(177),0.3%(1),0%和64.3%(81),0.8%(1),0%^[3,4]。

对甲苯磺酸他佐帕利为速释硬胶囊剂,有2种规格,分别含有效成分他佐帕利游离碱0.25和1.0 mg,其稳定成分对甲苯磺酸他佐帕利分别为0.363和1.453 mg^[2,3]。

6.2.1 一般患者 口服一粒剂量,含他佐帕利1.0 mg,是否与食物同服均可,直至疾病进展或出现不可接受的不良反应为止^[2,3]。

6.2.2 因不良反应调整剂量 推荐开始服药剂量为他佐帕利1 mg,每天1次;首次减少剂量为他佐帕利0.75 mg,每天1次;第2次减少剂量为他佐帕利0.5 mg,每天1次;第3次减少剂量为他佐帕利,每天1次。

6.2.3 血液学不良反应的剂量调整和管理 有临床指征的患者需每个月监测全血细胞计数:①血红蛋白<80 g·L^-1暂停服药,直至血红蛋白≥90 g·L^-1,降低一级剂量恢复服药;② 血小板计数<50×10⁹·L^-1,暂停服药,直至血小板计数≥75×10⁹·L^-1,降低一级剂量恢复服药;③ 嗜中性白细胞计数<1×10⁹·L^-1,暂停服药,直至嗜中性白细胞计数≥1.5×10⁹·L^-1,降低一级剂量恢复服药;非血液学毒性3级或4级,暂停服药,直至毒性降低至≤1级,考虑减少服药剂量或停止治疗。

6.2.4 肾功能损伤患者调整剂量 中度肾损伤患者,肌酐清除率为30~59 mL·min^-1,推荐剂量为他佐帕利0.75 mg,每天1次。

6.2.5 与P-糖蛋白(P-gp)抑制药同服调整剂量 当与某些P-gp抑制药同服时,他佐帕利的剂量减为0.75 mg,每天1次。并注意观察他佐帕利与P-gp抑制药相互作用。若P-gp抑制药停止服药,经过P-gp抑制药半衰期3~5个后,可增加他佐帕利服药剂量,至开始同服P-gp抑制药前的剂量。

临床研究曾报告584例固体肿瘤患者服用他佐帕利发生2例(0.3%)骨髓增生综合征与急性髓性白血病。这2例患者在接受他佐帕利治疗前已发展为骨髓增生综合征与急性髓性白血病分别有2个月和24个月,此前曾接受铂化疗药和(或)其他损伤DNA的药物,包括放疗,但尚未服用他佐帕利,直至从以往化疗引起的血液毒性中已充分恢复后才开始服药。基线血细胞减少应监控全血计数,其后,每个月监测1次,长期血液学毒性的患者,每周检测全血计数,直至恢复。若4周后不能恢复,将患者转诊血液科医生作进一步研究,包括骨髓分析和血样细胞遗传学研究;如确诊为骨髓增生综合征与急性髓性白血病,终止他佐帕利治疗^[2,3]。

骨髓抑制包括贫血、白细胞减少症与中性粒细胞减少症,和(或)血小板减少症,临床试验曾报告患者经他佐帕利治疗后,发生≥3级的贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症的患者分别为39%,21%和15%,因这3种不良反应而终止治疗的患者分别为0.7%,0.3%和0.3%。应监控基线和每个月血细胞减少的全血计数,直至此前治疗引起的血液毒性充分恢复,不能开始服他佐帕利。若不能充分恢复,建议调整服药剂量,减少或不减少剂量或中断服药。

根据动物研究的发现及药物的作用机制,妊娠妇女服用他佐帕利会引起胚胎-胎儿的伤害。尚无可用数据告知妊娠妇女服用他佐帕利相关的风险。动物生殖研究,妊娠大鼠在器官形成期母鼠接受1 mg,每天1次,其药物的接触量按AUC估算为人用推荐剂量的0.24倍,会引起胎儿畸形、骨骼结构变异与胚胎-胎儿死亡。应告知妊娠妇女及有生育潜能的女性他佐帕利对胚胎潜在的风险,建议在治疗期间和服用他佐帕利末次剂量至少7个月应使用有效避孕方法;根据基因毒性和动物生殖毒性的研究发现,建议男性患者的有生育潜能或已怀孕的女性伴侣在治疗期间及服他佐帕利末次剂量后至少4个月必须采用有效的避孕方法。

尚无数据表明他佐帕利存在人乳汁中、药物影响乳汁的产生或影响喂养婴儿。因他佐帕利喂养婴儿有潜在的严重不良反应,建议哺乳期妇女在治疗期间及服他佐帕利末次剂量至少1个月不哺乳喂养婴儿。

① 孕检试验:建议有生育潜能的妇女开始他佐帕利治疗前进行孕检试验;② 避孕:妊娠妇女服他佐帕利将引起严重伤害,建议有生育潜能的疗效在治疗期间及服末次剂量自身个月使用有效的避孕措施;③ 建议男性患者与有生育潜能或已妊娠的女性伴侣在治疗期间及服他佐帕利末次剂量至少4个月采用有效的避孕措施;④ 不孕症:根据动物实验结果,他佐帕利可能损伤男性生育能力的生殖潜力。

尚未对儿科患者服用他佐帕利的安全性和有效性进行评估,不推荐用药。

临床试验研究共纳入494例晚期实体肿瘤患者接受他佐帕利1 mg,每天1次单一治疗,其中,≥65岁17%(85),包括4%(19)为≥75岁,5例患者≥85岁,其安全性和有效性与较年轻患者比较无总体差异,但不能排除某些老年患者有较大的敏感性。

中度肾损伤患者(肌酐清除率30~59 mL·min^-1)应降低推荐剂量,轻度肾损伤患者(肌酐清除率60 ~89 mL·min^-1)无需调整剂量,尚未对严重肾损伤患者(肌酐清除率< 30 mL·min^-1)或需要肾透析患者进行评估。

轻度肝损伤患者,总胆红素≤1倍ULN及AST>ULN或总胆红素>1.0~1.5倍ULN及AST为任何数值,无需调整剂量;中度肝损伤患者,总胆红素>1.5~3.0倍ULN及AST为任何数值或严重肝损伤患者,总胆红素>3.0倍ULN及AST为任何数值,尚未进行研究,暂不推荐用药。