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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
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WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 秦梦楠
, QIN Mengnan
目前研究结果显示,有些中药注射剂,如丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液可使华法林的抗凝作用增强。相关作用机制包括药动学相互作用,如影响华法林的血浆蛋白结合率,抑制或诱导华法林代谢相关的细胞色素P450酶,以及药效学影响。有些中药注射剂与华法林联用有出血风险,但亦有临床研究显示治疗某些血栓栓塞性疾病时,可利用两者协同抗凝作用而对治疗产生有益的影响,但尚缺乏循证研究和评价。因此,在临床用药过程中,应关注中药注射剂对华法林抗凝作用可能产生的影响,密切监测患者国际标准化比值,或适当调整华法林剂量,或避免有相互作用的药物联合应用,以保障患者用药安全。
Up to now, the results showed that some traditional Chinese medicine injections such as
华法林是香豆素类口服抗凝药,目前临床应用的华法林是消旋混合物,由两种光学异构体
中药注射剂临床应用广泛,近年来不断有报道中药注射剂对华法林的相关代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)产生抑制或诱导作用。另外,用于心脑血管领域的中药注射剂本身可能也会有抗凝的药理作用,因此中药注射剂与华法林联用时可能会产生药动学和药效学相互作用,由此对华法林的抗凝作用产生影响。中药注射剂对华法林抗凝作用影响的基础研究主要体现在药效学和药动学两个方面。相关研究结果见
表1 中药注射剂对华法林抗凝作用影响的基础研究
Tab.1 Basic studies of the influence of traditional Chinese medicine injections on anticoagulation effect of warfarin
中药注射剂可通过影响华法林的血浆蛋白结合率或CYP酶而对华法林的抗凝作用产生药动学影响。
有报道中药注射剂的有效成分可影响华法林的血浆蛋白结合率,进而可能对华法林的抗凝作用产生影响。黄连类注射液的有效成分为小檗碱,其血浆蛋白结合率较高,可通过竞争血浆蛋白结合部位而使华法林游离浓度升高,抗凝作用增强[19]。
已有文献报道部分中药注射剂对华法林的药物代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或诱导作用。①CYP1A2酶诱导主要有注射用血塞通[20]、注射用益气复脉[21]、血塞通注射液[22]、血栓通注射液[23]、金纳多注射液[24]、黄芪注射液[25]、冠心宁注射液[26];CYP1A2酶抑制主要有灯盏花素注射液[27]、疏血通注射液[28]、丹红注射液[29]。②CYP3A4酶诱导主要有注射用血塞通[20]、注射用益气复脉[21];CYP3A4酶抑制主要有疏血通注射液[28]、脉络宁注射液(大剂量时)[30]、醒脑静脉注射射液[31]、灯盏花素注射液[32]、灯盏细辛注射液[33,34]、清开灵注射液[35]、康艾注射液[35]、参麦注射液[20,35-36]、消癌平注射液[37]、喜炎平注射液[38]、刺五加注射液[39];③CYP 2C9酶抑制主要有丹红注射液[29]、喜炎平注射液、刺五加注射液、参芎葡萄糖注射液[40]。对酶的抑制作用会使华法林抗凝作用增强,出血不良反应增加,而对酶的诱导作用则可使抗凝作用减弱,血栓风险增加。
凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)检测分别是外源性和内源性凝血系统的常用筛选试验。PT或APTT增加分别意味着外源性或内源性凝血系统受到抑制。
丹红注射液可显著升高大鼠PT和INR值(
单剂量华法林实验结果显示,疏血通注射液可使大鼠的PT值、INR值显著升高(
单独给予红花注射液后,大鼠PT、INR值较空白对照组显著升高(
由于中药注射剂可能对华法林的抗凝作用产生影响,因此近年来有文献报道中药注射剂与华法林在临床联用时对于治疗血栓栓塞性疾病可能产生的影响,包括有效性和安全性研究,相关研究结果见
表2 中药注射剂对华法林抗凝作用影响的临床研究
Tab.2 Clinical studies of the influence of traditional Chinese medicine injections on anticoagulation effect of warfarin
中药注射剂对华法林的抗凝作用可能会产生影响。已有明确的动物实验研究结果,丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液均会使华法林的抗凝作用增强。有些中药注射剂对华法林的药物代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或诱导作用,当与华法林联合应用时,可能会产生潜在的经酶介导的代谢性药物相互作用, 使华法林抗凝作用增强或减弱。
丹红注射液、疏血通注射液和红花注射液均可升高大鼠PT和APTT值,与华法林合用后,PT、APTT值均较华法林对照组显著升高,表明这3种中药注射剂对华法林抗凝作用的药效学影响与外源性和内源性凝血途径都有关,但主要是通过外源性凝血途径来增强华法林的抗凝作用。
中药注射剂对华法林抗凝作用的机制可以概括为:①影响华法林的血浆蛋白结合率;②抑制或诱导华法林代谢相关的CYP酶的活性;③中药注射剂自身具有抗凝作用,与华法林合用可产生药效学协同作用。中药注射剂对华法林抗凝作用的影响可通过药动学和药效学两个方面进行研究,其中,中药注射剂对CYP酶活性的影响是目前研究的热点,但是对于血浆蛋白结合率和药效学影响的研究亦应引起足够的重视。
对华法林抗凝作用的影响除以上讨论的因素外,还可能涉及转运体P糖蛋白、和华法林药效学相关的CYP4F2和VKORC1等酶的活性、对维生素K生成及作用的影响、华法林与受体的亲和力等。中药注射剂与华法林的相互作用是否也受这些因素的影响,尚需将来进一步研究和探讨。
有些中药注射剂可增强华法林的抗凝作用,与华法林合用时如不调整华法林的剂量,会有出血风险。但近年来也开始有临床研究利用中药注射剂与华法林的协同抗凝作用来治疗某些血管栓塞性疾病,结果显示在密切监测INR值或适当降低华法林剂量时,对于某些疾病的治疗是有益的,且在安全性方面没有更高的出血风险。但目前的临床研究还都是单中心的,且研究纳入的样本量较少,未进行双盲试验等,因此对于中药注射剂与华法林联用治疗血管栓塞性疾病的临床可推广性尚待更多的循证评价,仍需将来多中心、大样本、随机对照双盲试验的进一步研究证实。
中药注射剂品种繁多,临床应用广泛,在临床用药过程中,如与华法林联合应用,应充分考虑其对华法林抗凝作用可能产生的影响,密切监测患者的INR值,或适当调整华法林剂量,或避免有相互作用的药物联合使用,以规避出血风险或抗凝治疗不足,保障患者用药安全有效。
The authors have declared that no competing interests exist.
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华法林是临床常用的一种香豆素类口服抗凝药，具有蛋白结合率高、依赖细胞色素P450酶代谢及治疗窗窄等特点，易与其他药物发生相互作用，造成患者出血风险增加或抗凝治疗不足等严重后果。中药在治疗心脑血管疾病等方面具有独特的优势，临床应用广泛，与华法林合用的机会较多。本文根据已有的实验研究和临床案例报道，分别对单味中药及中药复方制剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制进行了综述和探讨，以期为临床合理用药和相关研究提供参考。
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中药临床应用日益广泛，与华法林合用增多，中药可能通过影响华法林与血浆蛋白的结合、影响 CYP450酶的活性、影响转运体作用干扰华法林代谢而影响抗凝效果；中药本身具有抗凝或抗血小板聚集作用与华法林合用产生协同作用而增强抗凝效果。本文总结近年来影响华法林抗凝作用的中药及可能机制，为临床合理用药提供参考。
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目的探讨临床药师在心房颤动患者使用华法林抗凝治疗中进行药学服务的途径和方式方法,提高治疗效果。方法 1例心房颤动患者使用华法林抗凝治疗期间,未定期监测国际标准化比值,未及时调整剂量,导致消化道出血和皮下严重出血,伴有感染症状。临床药师根据相关用药指南,与临床医师共同商讨制定个体化治疗方案,对患者实施全程的药学监护,包括维生素K1的合理剂量以及再次使用抗凝药的条件。结果临床药师对出血后的处理措施及出血后再次使用抗凝药的条件给医生提供合理化建议;对患者可能出现的出血与血栓风险进行评估并给予药学监护。结论临床药师积极参与临床合理用药,给予医师相应的建议,以确保患者用药安全有效,在抗凝血药的合理应用中发挥积极作用。
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Abstract BACKGROUND: Warfarin is effective in the prevention of stroke in atrial fibrillation but is under used in clinical care. Concerns exist that published rates of hemorrhage may not reflect real-world practice. Few patients > or = 80 years of age were enrolled in trials, and studies of prevalent use largely reflect a warfarin-tolerant subset. We sought to define the tolerability of warfarin among an elderly inception cohort with atrial fibrillation. METHODS AND RESULTS: Consecutive patients who started warfarin were identified from January 2001 to June 2003 and followed for 1 year. Patients had to be > or = 65 years of age, have established care at the study institution, and have their warfarin managed on-site. Outcomes included major hemorrhage, time to termination of warfarin, and reason for discontinuation. Of 472 patients, 32% were > or = 80 years of age, and 91% had > or = 1 stroke risk factor. The cumulative incidence of major hemorrhage for patients > or = 80 years of age was 13.1 per 100 person-years and 4.7 for those or = 80 years, and international normalized ratio (INR) > or = 4.0 were associated with increased risk despite trial-level anticoagulation control. Within the first year, 26% of patients > or = 80 years of age stopped taking warfarin. Perceived safety issues accounted for 81% of them. Rates of major hemorrhage and warfarin termination were highest among patients with CHADS2 scores (an acronym for congestive heart failure, hypertension, age > or = 75, diabetes mellitus, and prior stroke or transient ischemic attack) of > or = 3. CONCLUSIONS: Rates of hemorrhage derived from younger noninception cohorts underestimate the bleeding that occurs in practice. This finding coupled with the short-term tolerability of warfarin likely contributes to its underutilization. Stroke prevention among elderly patients with atrial fibrillation remains a challenging and pressing health concern.
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53岁女性患甲亢、心房颤动17年,入院后因头晕和血栓史,给予疏血通注射液8ml静脉滴注,1次/d。患者1年前患脑梗死,口服华法林片3.125mg,1次/d,国际标准化比率(INR)在1.9～2.5之间。入院治疗2周后复查凝血酶原时间49.7s,凝血酶原活动度12.3%,部分凝血活酶时间74.8s,INR3.70,PLT254×109/L。停用疏血通并将华法林3mg,1次/d改为1.5mg,1次/d。3d后复查凝血酶原时间24.3s,INR1.91。恢复华法林3mg,1次/d,患者无出血症状
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The aim of this study was to assess the influence of the Panax notoginseng saponins (PNS) on the activities of the drug-metabolizing enzymes cytochrome P450 (CYP450) 1A2, 265C9, 2D6 and 3A4 in rats. The activities of CYP1A2, 265C9, 2D6 and 3A4 were measured using specific probe drugs. After pretreatment for 165week with PNS or physiological saline (control group), probe drugs caffeine (1065mg/kg; CYP1A2 activity), tolbutamide (1565mg/kg; CYP2C9 activity), metoprolol (2065mg/kg; CYP2D6 activity) and dapsone (1065mg/kg; CYP3A4 activity) were administered to rats by intraperitoneal injection. The blood was then collected at different times for ultra performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) analysis. The data showed that PNS exhibited an induction effect on CYP1A2 by decreasing caffeine Cmax (36.3%, p65<650.01) and AUC0-∞ (22.77%, p65<650.05) and increasing CL/F (27.03%, p65<650.05) compared with those of the control group. Western blot analysis was used to detect the effect of PNS on the protein level of CYP1A2, and the results showed that PNS could upregulate the protein expression of CYP1A2. However, no significant changes in CYP2C9, 2D6 or 3A4 activities were observed. In conclusion, the results indicate that PNS could induce CYP1A2, which may affect the disposition of medicines primarily dependent on the CYP1A2 pathway. Our work may be the basis of related herb–drug interactions in the clinic. Copyright 08 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
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目的：研究刺五加注射液在大鼠体外肝微粒体中对CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4活性的影响，为临床合理联合用药提供参考。方法：在大鼠体外肝微粒体中分别加入四种亚型酶的探针药物甲苯磺丁脲(TB)、右美沙芬(DM)、氯唑沙宗(CLZ)、睾酮(TS)和低、中、高剂量的刺五加注射液，温孵后用HPLC法测定各空白对照组和不同剂量刺五加注射液给药组中各探针药物代谢产物的浓度并比较代谢率的差异，以评价刺五加注射液对各亚型酶活性的影响；中剂量组活性显著降低的亚型酶进一步考察抑制作用的强弱(即IC50和Ki值)。结果：与空白对照组比较，刺五加注射液低、中、高剂量给药组对CYP3A4活性的影响均有统计学意义(P < 0.01)，抑制率分别为10.22%、19.00%、30.29%，其IC50和Ki值分别为3.96%和2.74%(V/V)；低、中、高剂量给药组对CYP2D6活性的影响均无统计学差异(P > 0.05)；低剂量给药组对CYP2C9、CYP2E1活性的影响无统计学差异(P > 0.05)，中、高剂量给药组对两个亚型的抑制作用有统计学意义(P < 0.05)，但中剂量给药组抑制率均小于8.50%，高剂量给药组抑制率均小于12.00%。结论：刺五加注射液对大鼠体外肝微粒体CYP3A4有抑制作用，且符合混合型抑制模型；对CYP2C9、CYP2E1抑制作用较弱；对CYP2D6活性无影响。
DOI:
Magsci
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目的:观察血栓通注射液联合法 华林、低分子肝素治疗急性肺血栓栓塞症(PTE)的临床疗效和安全性。方法:将152例PTE患者随机均分为对照组和试验组。两组患者均予以卧床休息、吸 氧等常规治疗。与此同时,对照组患者给予华法林3~5 mg,口服,qd+低分子肝素7 500 U,皮下注射,bid;试验组患者在对照组治疗的基础上给予血栓通注射液140 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注,qd。两组患者疗程均为14 d。观察两组患者的临床疗效,治疗前后动脉血酸碱度(p H)、动脉血氧分压[pbt(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pbt(CO2)]等肺动脉血气指标,缺损肺动脉栓塞数及改善率,随访两组患者6个月再入院 率和病死率,记录不良反应发生情况。结果:试验组患者总有效率、缺损肺动脉栓塞数改善率均显著高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗 前两组患者p H、pbt(O2)、pbt(CO2)、缺损肺动脉栓塞数比较,差异均无统计学意义(P0.05);治疗后两组患者p H、缺损肺动脉栓塞数均显著低于同组治疗前,且试验组低于对照组,pbt(O2)、pbt(CO2)均显著高于同组治疗前,且试验组高于对照组,差异均有 统计学意义(P0.05)。两组患者再入院率、病死率、不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论:血栓通注射液联合华法林、低分子肝 素治疗PTE较华法林联合低分子肝素疗效更好,安全性相似。
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