资料来源于首都医科大学附属北京妇产医院团结湖院区用药咨询中心药物咨询记录。

从我院团结湖院区2014年10月8日—2017年12月31日8832例药物咨询记录中筛选出非计划妊娠患者咨询记录共计1339例。提取患者一般资料和用药资料。一般资料包括患者末次月经、月经周期、孕周、生育史、咨询日期等。用药资料包括药品名称、用药起止时间、用药方法、用药原因等。使用《新编药物学》第17版对药物进行分类,使用Excel对数据进行统计分析。

1339例非计划妊娠患者用药时间主要集中在妊娠8周前,比例为69.01%,其中15.31%患者因不能准确提供末次月经日期或服药时间不能推算其服药的具体孕周。用药咨询时间主要集中在妊娠>4~8周,比例60.27%,见表1。

患者咨询内容最多为药物对胎儿的影响,比例高达87.60%,其次为用药注意事项和药品推荐或替代药,比例分别为4.41%和2.28%,见表2。

咨询“药物对胎儿影响”最多的药物为抗感染药、中药和避孕药,咨询比例分别为28.30%,22.08%和8.27%,具体代表药物和咨询例次见表3。

文献[2]报道一般患者的用药咨询内容主要以药物用法用量为主,占51.1%,药物不良反应方面的咨询仅为1.2%。而表3显示非计划妊娠女性有87.60%咨询内容为药物对胎儿的影响(药物不良反应),这与普通患者有很大差异。这可能是因为优生优育教育的普及,孕妇更加重视药物对胎儿的影响,而非计划妊娠是个意外,在意外妊娠前后患者使用药物,在用药过程中多数患者并未获悉药物对胎儿生殖毒性方面的信息,故此类咨询占大多数。针对这种现象,医务人员应主动掌握药物生殖毒性知识,为育龄期女性提供科学合理的药物。

药物对胎儿的影响主要和服药的孕周、所服用药物的性质、服药的剂量等相关,所以评估药物对胎儿的安全性应充分考虑妊娠期的生理学和药动学特点^[3]。在国际上有一种公认的“全或无”理论^[4],这种理论认为孕4周(即从末次月经算起至孕28 d)内,有害物质对胎儿的影响只有两种结果,即受到影响而自然流产,或没有受到影响而自然生长下去。99%药物符合这种理论,所以如果患者在孕前至孕4周服用没有明确致畸报道且不在体内蓄积的药物,可建议患者继续妊娠观察,按时孕检,妊娠过程中不刻意保胎治疗。由表1可以看出,32.26%咨询患者服药孕周是在0~4周,符合“全和无”理论,所以对于这部分患者建议继续妊娠观察。但需要注意其中3个药物不符合这种理论^[4],即利巴韦林、麻风腮疫苗、异维A酸。利巴韦林因对胎儿有严重致畸反应,而且蓄积在人体数周不代谢,所以需停药至少6个月后才可以怀孕。麻风腮疫苗是活疫苗,其中风疹病毒可以导致胎儿出现“先天性风疹综合征”,所以接种含有风疹病毒疫苗的育龄期女性需在接种后采取有效的避孕措施,接种3个月后方可考虑怀孕。而女性使用异维A酸口服制剂3个月、外用制剂1个月后方可考虑怀孕。1339例患者中,有11例使用利巴韦林,5例使用异维A酸,其中有3例患者用药在孕前1~2个月,对于这些患者明确给予终止妊娠的建议。这种有明确生殖毒性的药物,临床医生在给育龄期女性使用前,应询问其是否处于备孕期,如患者处于备孕期应尽量避免使用,如必须使用,应嘱患者做好避孕。

3.3.1 抗感染药物 由表3可知,有28.30%患者咨询药物为抗感染药。《妊娠哺乳期用药》^[5]中除了拉氧头孢外,所有头孢菌素类药物和青霉素类药物妊娠分级均为B级,所以无论是备孕期还是孕期,使用这两类药物对胎儿都是安全的。氟喹诺酮类药物因考虑对骨关节和软骨发育的影响,在药物的说明书中都明确标注禁用于妊娠期女性,但是最新的研究^[6]显示氟喹诺酮对骨骼的影响可能是可逆的,而且和药物使用的剂量与疗程呈正相关,目前多数研究不支持妊娠女性暴露于氟喹诺酮类药物是终止妊娠的指征,所以对暴露于喹诺酮类的非计划妊娠女性应结合患者用药的孕周及药物使用剂量、疗程来综合评估其用药风险。46例硝基咪唑类药物中有40例咨询甲硝唑的影响,我国甲硝唑药物说明书都标注妊娠期禁用,但是美国食品药品管理局(FDA)将此药妊娠安全级别定为B级,而且我国《细菌性阴道病诊治指南(草案)》^[7]中也明确指出对于妊娠期女性,在知情同意的情况下可以使用甲硝唑进行治疗,所以暴露于该药物的非计划妊娠女性可以明确告知药物对胎儿是安全的。大环内酯类以阿奇霉素咨询最多,该药妊娠期安全性高,被广泛用于妊娠期生殖道和呼吸道支原体感染。抗病毒类药物除了前面讨论的利巴韦林外,咨询较多的是治疗阴道假丝酵母菌病局部用药,如:硝基咪康唑、克霉唑和制霉菌素,由于这3个药物都属局部用药,药物吸收少,目前尚无明确的致畸报道,所以对使用该类药物的患者建议继续妊娠。

3.3.2 中药 多数患者认为中药源于动、植物,与西药相比对胎儿的安全性应该更高,其实不尽然。越来越多的研究显示,一些中药对胚胎具有致死、致畸性^[8]。但是,这些生殖毒性的研究多局限于动物研究,我国目前还没有关于中药对人类胚胎毒性的登记报告系统,很多中药对人类胚胎的影响并不明确。所以对于咨询中药对胎儿影响的妊娠期女性,目前可供参考的资料有限,笔者参考《中华人民共和国药典临床用药须知》给予患者建议。所服用的中药不含《临床用药须知》妊娠期禁用成分的,建议患者加强孕检,顺其自然孕育,不刻意保胎治疗。而服用含有禁用成分的,建议其进一步咨询相关中医专家,依据其临床经验来给予更适宜的建议。

3.3.3 避孕药 由表3可知,1339例患者中有74例使用紧急避孕药后怀孕的,紧急避孕药的主要成分是左炔诺孕酮,其半衰期为10~24 h,并且不会在体内蓄积,符合前面提到的“全或无”理论,所以不会对胎儿造成不良结局;对于复方避孕药,我国专家共识^[9]中明确指出服用复方避孕药期间妊娠或妊娠期间误服复方避孕药,都不会增加胎儿先天性畸形的风险,也不会导致新生儿致畸。所以对使用避孕药后怀孕的患者可以告知药物对胎儿影响为低风险,建议继续妊娠观察。

3.3.4 疫苗 疫苗在非计划妊娠患者中咨询占比较小,但医务人员咨询相对较多。表3中有14例患者咨询狂犬疫苗。ABAZEED等^[10]对妊娠期使用狂犬疫苗的相关研究进行分析总结,指出妊娠期使用狂犬疫苗对胎儿是安全的,并不增加胎儿出生缺陷及产后1年内生长发育的风险。由于狂犬病是致命的,所以建议所有非计划妊娠女性被咬伤后接种该疫苗。还有3例患者咨询破伤风疫苗,Meta分析^[11]显示给妊娠期女性接种破伤风抗毒素可以显著降低新生儿破伤风死亡的比例,世界卫生组织(WHO)的意见书^[12]中明确指出破伤风疫苗对于孕妇是安全的,建议对妊娠期女性正常接种。患者咨询较多的疫苗主要是流感疫苗,由于流感疫苗是灭活疫苗,对胎儿是安全的,而且孕期女性免疫力降低,所以美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)指南^[13]推荐在流感季节对任何孕龄的女性均应接种流感疫苗。