“原研药”是我国在2000 年开始实行政府统一定价后才有的提法。根据原国家发展与改革委员会(以下简称发改委)当时的规定,化合物专利过期(包括行政保护期结束)的专利药品和同类药品(未能申请中国专利保护,但在国内首次上市的药品)共同构成“原研制类”药品。在我国市场上,“原研制类”药品主要集中在外资、合资制药企业。跨国企业多年前刚进入我国时,国内尚未出台知识产权保护政策,政府为鼓励外企把研制的新药带到中国,在药品政府定价时将仿制药与“原研药”区别对待,分开定价,给予“原研药”单独定价政策^[2]。

2009 年11 月23日,国家发改委公布了《改革药品和医疗服务价格形成机制的意见》,文件规定将“原研药”更名为“被仿制药品”,并提出逐步缩小“原研药”与仿制药价差的措施;2015 年5 月,国家发改委等七部委联合发布《关于推进药品价格改革意见的通知》(发改价格〔2015〕904 号),标志着我国药品价格管理制度由“最高零售限价”的行政管理模式转变为“医保支付标准”的市场引导机制。自2015年6月1日起,除麻醉药品和第一类精神药品外,取消原政府制定的药品价格。因此,发改委曾经定义的“原研药”的概念实际已经不存在。

仿制药一致性评价中的原研药品与历史上发改委定义的“原研制类”有所区别。根据原国家食品药品监督管理局相关文件定义^[3],原研药品是指境内外首个获准上市,且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。本文中所述“原研药品”以原国家食品药品监督管理局发布的定义为准。

“原研药”作为评价药品质量的指标在省级药品集中采购中仍一直沿用,对于此概念的定义,根据2014年的文件报道,27个省市在药品集中采购招标方案中使用“原研药”作为药品质量评价的重要指标,其中15个省将“原研药”划分至最优质量层次,其余省也将其划分至次优质量层次^[4]。

纳入分析的74个品规中,涉及21家生产企业,分布在全国7个省(自治区、直辖市)。以品规数计,江苏、北京和天津分别以14件、13件、13件排前三位;以生产企业计,上海、天津和北京分别以5家、5家和4家排前三位。即大部分集中在医药工业发达的东部沿海地区。

74个品规中,首次批准上市时间1985年—2015年,时间跨度长达30年。其中90%以上地产化产品批准文号在1990—2009年间获得,1980年—1989年间上市3件,2010年以后2件。

原研地产化品种生产上市的方式主要有3种:①产品先通过进口注册方式在国内上市,之后地产化。大部分原研地产化产品上市后,进口产品逐渐退市;部分品种进口产品和地产化产品在市场上同时存在。②境外生产的药品未进口中国市场,持证商在中国境内建厂,产品在境内工厂生产、上市。③原研持证商先将产品转让给国内企业生产上市,在中国境内建立自己的工厂后,将批准文号转回。纳入分析的74个品规中,先进口后地产占60%,直接地产占33%,而通过国内厂家地产化占7%。见图1。

纳入分析的品种相对应的国外原研品种国际首次上市日期(international birth date,IBD)所处的年份,最早的是1934年,最晚的是2002年;其中70%品种(规格)集中在1970—1999年。按照年份计算,从地产化产品境内上市距离国际首次上市最长的相差67年,最短相差4年,平均相差12.4年,具体年份差值分布情况见图4。对于先进口后地产化的品种(品规),从国际首次上市到原研进口境内上市平均需要7.9年,进口产品完成地产化则再需要5.4年。见图4。

从国际首次上市地区上看,主要集中在欧洲和美国、日本,部分南美洲国家由于申报策略原因也可能成为全球首先上市的地区。以国家排序,法国、英国、德国、瑞典和美国分别以12件、11件、9件、9件和6件品种(品规)分列前5位。见图5。

国外原研地产品种上市至今发生的变化主要有两方面:一是品种持证商发生了变更。如2014年,拜耳公司并购先灵葆雅公司,氯雷他定片随之划转到拜耳公司。二是相关产品在国外某些市场撤市,如2004年,头孢克洛相关剂型在美国因非安全性和有效性原因在美国撤市。

原研地产化药品与未在国内上市的原研药品相比,在国内临床使用时间长,产品安全性、有效性和质量可控性都较确定且有相关的数据可查,包括不良反应报告、检验、抽验报告和核查、检查报告。从国外原研产品的情况看,一致性评价涉及的品种,尤其首批要求完成评价的基本药物目录品种(289个品种)上市时间较长,涉及不同国家、地区的药品注册、监管体系,有的在美国、日本、欧洲等主流市场已退市。经过复杂的并购、授权和转让过程,相关持证商也发生了复杂的变化。而仅在国外上市的产品不在我国药品监管范围内,相关企业可能无力提供,也无法定义务提供准确、完整的产品注册和监管历史沿革信息。

另一方面,由于原研地产化品种购买周期较短,可购买的产品批号较多,购买成本较低,作为参比制剂的可获得性佳。

对于先有原研进口产品后转为地产化产品的品种,借鉴上市许可持有人的概念,可以考虑参照技术转移和上市后生产场地变更的相关技术要求予以评价^[1]。此类品种可重点关注其是否符合我国和国际通行的相关指导原则中关于研究和验证的相关要求。

对于直接地产化的品种,情况有所不同。地产化品种注册申请是向我国监管部门提出的首次申报,与第一种情形有所区别。鉴于其未向我国药品监管机构提交国外生产原研品种相关的数据和资料,有必要关注国外上市申请的技术资料。

对于通过国内企业实现地产化的企业,除以上两点之外还应另外关注该品种在国内企业转入和转出的全过程变化情况。

与欧美上市具有参比制剂地位的同品种的对比研究是审核的重点之一,首先关注的是申报中选择的对照原研产品与总局已公布的原研进口参比制剂是否相同,如不相同是否有足够的技术数据证明两者的质量一致性。如国外同品种仍在正常生产上市,可通过试验数据证明一致性;对于国外已退市的品种,则只能通过历史数据进行统计分析和对比。原研地产品种的药学对比项目与进行仿制药一致性评价的仿制药有一定的相似性,更强调与国外原研的一致性。包括以下方面的对比:①处方、工艺和质量标准对比。因为自身为原研品种,应能提供国外原研的技术资料和数据进行平行对比,如涉及技术转移的关注验证、确认过程。可关注原料药来源、杂质谱是否一致,内控标准、检验项目是否相同(尤其是杂质控制方面),缓控释制剂使用的特殊辅料和特殊工艺是否一致等。②体外溶出曲线对比。由于原研地产品种自证不强制要求重新生物等效性试验,体外溶出曲线是体现质量和疗效一致性的关键指标,所以相关方法科学性、区分力和对比试验结果的一致性十分关键。③长期稳定性数据。参比制剂的长期稳定数据的结果和批内和批间差异是审核是否通过考虑的关键因素。

上市后变更及研究验证、注册申报情况也是审核关注的另一个方面。旨在评估原研地产化产品获准上市以来,存在着原辅料来源变更、生产设备更新、工艺参数调整、批量变更、质量标准提高等变更情况,申报企业是否都能做到变更同时进行充分的工艺验证,评判这些变更对产品质量是否有质的影响。若该变更对产品质量有质的影响,是否有相应获批的补充申请批件。变更历史是否可追溯,产品质量是否可控。

由于历史上属于不同注册分类,当时法规要求、审评机构要求进行的评价试验各不相同,包括验证性临床、人体生物等效性试验等,且当时适用的指导原则、技术标准与现今也有所区别,当年的体内评价数据不适合作为参比制剂审核的直接评判标准。但是,体内评价数据结果仍可作为评价国外产品和地产化产品是否等同的重要参考,尤其是处方和工艺发生了较大变更的情况,其中以药动学参数为终点的人体试验的结果准确度要高于临床疗效为终点的试验(比较性临床)^[7]。

对于安全性和有效性较为确定,质量可控性未发现重大问题的品种,特别是生物药剂学分类系统分类确定且生物不等效风险较小的品种,短时间服用且迅速代谢的品种,以及文献报道和业界反馈结果统一且正面的品种,可根据其注册申请提供的资料和上市后的相关临床数据进行综合评估,考虑不再重新进行体内评价。但对于自身物理化学性质具有特殊性的品种,如难溶性、高变异、窄治疗窗、长半衰期药物;慢性疾病需长期服用的药物,应予以特别关注。对于已有文献报道或其他反馈原研地产化产品和国外产品之间或原研地产品种不同批次之间体内药动学行为可能存在较大差异的品种,需要重点研究,谨慎论证。尤其是国家食品药品监督管理局已公布了参比制剂的品种品规,如要增加原研地产化作为参比制剂,两者间的体内药动学性质一致性是需要考虑的重点。