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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 郭留成
目的 采用多指标综合评分正交实验研究小儿香菊泡腾片的最优处方工艺。方法 单因素考察填充剂、泡腾崩解剂、粘合剂和润滑剂,采用正交设计实验,以pH值、崩解时间、吸湿率作为综合评分指标,考察乳糖与蔗糖比例、无水柠檬酸与酒石酸比例、酸源与碱源比例、酸碱片重含量。结果 最优处方为乳糖与蔗糖比例0.3:1,无水柠檬酸与酒石酸比例0.3:1,酸源与碱源比例0.7:1,酸碱片重含量50%。结论 优选的处方工艺合理,制剂质量稳定。
RE-3000A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂),DZF-6020真空干燥箱(上海赛欧实验设备有限公司),ZP-19旋转式压片机(上海天祥制药机械有限公司),PHSJ-4F pH计(上海精密科学仪器有限公司),78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂),FA2104B电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司,感量:0.1 mg)。
广藿香、菊花、连翘、大青叶、板蓝根、地黄、地骨皮、白薇、薄荷、石膏均来源于河南张仲景大药房有限公司,经鉴定均符合2015年版《中华人民共和国药典》要求(经河南大学药学院李钦教授鉴定,均为正品药材);柠檬酸(安徽丰原生物化学股份有限公司,批号:20170615,含量≥99.5%),酒石酸(安徽丰原生物化学股份有限公司,批号:160316,药用级),碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司,批号:160411,药用级),蔗糖(上海华茂药业有限公司,批号:20160115,药用级),乳糖(上海华茂药业有限公司,批号:20151220,药用级),聚乙二醇6000(安徽山河药用辅料有限公司,批号:20151125,含量≥99.5%),十二烷基硫酸钠(山东浩天药业有限公司,批号:20151205,含量≥99.5%)。
取大青叶、石膏各125 g,广藿香、菊花、连翘、板蓝根、地黄、地骨皮、白薇各75 g,薄荷50 g。板蓝根、地黄、白薇、地骨皮、石膏加水煎煮2次,第一次3 h,第二次1 h,合并滤液,滤过;菊花、大青叶热浸2次,第一次2 h,第二次1 h,合并浸出液,滤过;广藿香、薄荷、连翘提取挥发油,其水溶液滤过,滤液与以上两种溶液合并,浓缩至相对密度1.30~1.35(50 ℃)清膏,干燥,粉碎成细粉,备用[3]。
2.2.1 崩解时间 取本品1片,置盛有水200 mL的250 mL烧杯,水温(20±1) ℃ 。加入泡腾片,待气体停止逸出,片剂应崩解并溶解,无聚集颗粒残留。从加入泡腾片到溶液不再有气体逸出的时间即为泡腾片崩解时间。记录崩解时间。重复测6片,得出平均值,计算RSD。
2.2.2 发泡量 取具塞刻度25 mL试管10支(内径约1.5 cm),分别精密加水2 mL,置(37±1) ℃水浴中5 min后,各管中分别加入本品1片,密封20 min,观察最大发泡体积。
2.2.3 吸湿性 将底部盛有饱和氯化钾溶液干燥器放置1 d,使其内部相对湿度(RH)恒定84%,在已干燥恒重瓶底部放入颗粒约0.5 g,平铺于瓶底,称重并干燥至恒重,精密称重后置于RH84%干燥器,打开称量瓶盖,定时称重并计算吸湿百分率。
2.2.4 pH值 将1片泡腾片20 ℃下溶解于100 mL水中,待溶解完全后,用酸度计测定溶液的pH值。
2.3.1 填充剂筛选 选用水溶性蔗糖、乳糖作为泡腾片预选填充剂,考察颗粒的流动性、成型性和吸湿率。结果乳糖:蔗糖(1:1)时颗粒流动性、成型性均较好,进一步考察不同混合比例,结果在一定范围内,颗粒吸湿性随乳糖、蔗糖混合比例的增大而增强,颗粒的休止角、成型性变化不显著。因此确定蔗糖/乳糖为0.2~0.4。结果见
表1 颗粒流动性、成型性筛选
表2 乳糖与蔗糖比例筛选
2.3.2 泡腾崩解剂的筛选 拟选用碳酸氢钠作为碱源,柠檬酸、无水柠檬酸和酒石酸作为酸源,考察发泡量和崩解时间,结果无水柠檬酸发泡量较大且崩解时间较短。因无水柠檬酸易吸收水分,造成颗粒对湿度不稳定,压片时易出现粘冲现象。酒石酸吸湿性虽弱,但价格较贵,崩解时间最长。综合考虑选择无水柠檬酸、酒石酸的混合物作为本品的酸源。将无水柠檬酸、酒石酸以不同比例混合、制粒,考察颗粒的溶液pH值、崩解时间、发泡量和吸湿率。结果无水柠檬酸/酒石酸为0.5以上时,崩解时间较短,吸湿率开始明显增加。因此确定无水柠檬酸/酒石酸为0.3~0.5。结果见
表3 崩解剂筛选
表4 无水柠檬酸、酒石酸比例考察
2.3.3 润滑剂的筛选 以休止角、粘冲程度、溶液外观为指标,考察润滑剂聚乙二醇6000(PEG6000)、十二烷基硫酸钠对泡腾片性能影响。结果PEG6000作为润滑剂不粘冲,外观光洁。所以选用PEG6000作为润滑剂。结果见
表5 润滑剂筛选
2.3.4 粘合剂的筛选 中药泡腾片容易吸潮,粘合剂也会影响泡腾片稳定性,应尽量减少水分。经实验采用低浓度乙醇溶液、高浓度乙醇溶液作为粘合剂,效果均不理想。而采用聚维酮(PVP)乙醇溶液,各考察指标优于乙醇溶液,最后酸源、碱源粘合剂均采用5%PVP的90%乙醇溶液。
在单因素实验考察的基础上,进一步对辅料的用量进行优化。选取乳糖与蔗糖比例(A)、无水柠檬酸与酒石酸比例(B)、酸源与碱源比例(C)、酸碱片重含量(D)共4个因素,选择3个水平进行L9(34)正交设计实验,以pH值、崩解时间、吸湿率为考察指标,进行多指标综合评分。综合得分=(pH值/最大pH值)+ (崩解时间/最大崩解时间)+(吸湿率/最大吸湿率),其值越小越好[6,7,8]。结果见
表6 因素和水平
表7 按L9(34)正交实验结果
表8 综合评分方差分析
由
按上述最佳工艺条件制备3批样品,结果所制得泡腾片均符合2015年版《中华人民共和国药典》质量要求。说明该工艺条件稳定、可行。
笔者对可能使用的辅料进行筛选,将膏粉和辅料按照一定比例混合,置于西林瓶(40 ℃、RH 90%)放置10 d后,与0 d进行颜色对比。结果混合物外观颜色无变化,表明所用辅料与药物无配伍变化,药物对酸碱辅料稳定。为提高泡腾片的稳定性,根据文献报道,笔者尝试使用PEG6000包裹碱源,但压片时粘冲现象严重。原因可能是PEG600熔点低,而本中药泡腾片的片重较大,压片机需要施加较大压力,造成环境温度过高,故压片时产生粘冲现象,所以使用PEG6000包裹碱源的工艺在本研究中不可行。
泡腾片在工业化生产中容易出现粘冲、不稳定和崩解迟缓等问题,特别是中药泡腾片表现更严重。本研究在单因素实验法基础上,充分考虑泡腾片在生产、运输、贮存、使用过程中可能出现的颗粒吸湿导致的压片粘冲、泡腾后溶液不澄清、崩解时间延长及不稳定问题,以pH值、崩解时间、吸湿率作为重要考察指标,采取综合评分法,利用正交设计实验对处方中原辅料用量进行优化,得到满意的结果,解决了压片黏冲、稳定性较差、崩解迟缓等问题。另外,在制备工艺参数研究中须对中药泡腾片包装材料进行考察,防止在流通环节发生酸碱反应,从而影响其崩解时间和治疗效果。
The authors have declared that no competing interests exist.
