目的 探讨中国人抗甲状腺功能亢进(甲亢)药物引发胰岛素自身免疫综合征的流行病学特点。方法 收集近20年来国内期刊公开报道的治疗甲亢药物所致胰岛素自身免疫综合征的病例,采用描述性流行病学方法进行统计分析。结果 对102例胰岛素自身免疫综合征进行统计分析,数据显示甲亢药物所致胰岛素自身免疫综合征发病患者中女性占60.78%,发病年龄主要集中在21~50岁;甲巯咪唑所致胰岛素自身免疫综合征占总例数78.43%;20例患者再次使用甲巯咪唑后出现胰岛素自身免疫综合征;应用甲巯咪唑治疗甲亢发生胰岛素自身免疫综合征者,首次疗程10~180 d,再次用药至出现胰岛素自身免疫综合征时间7~30 d;发生胰岛素自身免疫综合征后,86.27%病例停止或更换甲亢药物,取得了很好疗效。胰岛素自身免疫综合征的发病率与性别无关;导致胰岛素自身免疫综合征的药物主要为甲巯咪唑;首次使用甲巯咪唑未发生胰岛素自身免疫综合征患者,再次使用该药仍有可能发生胰岛素自身免疫综合征;发生胰岛素自身免疫综合征患者再次应用甲巯咪唑疗程小于或等于首次用药疗程。结论 停止或更换甲亢药物是治疗胰岛素自身免疫综合征的前提。
胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome,IAS)是以低血糖为主要临床症状的一种由胰岛素结合自身抗体所导致的罕见疾病[1]。自1972年该病被报道以来,中国相关病例的报道也逐渐增多,但其发病原理研究仍在进行中。中国地区IAS主要以弥漫性毒性甲状腺肿应用巯基药物后发病为主[2]。目前研究认为,含巯基的药物可使内源性胰岛素分子双硫键裂解,导致某些自身抗原暴露,从而引发自身免疫反应,产生胰岛素自身抗体(insulin autoantibody,IAA)。IAA可逆性结合大量胰岛素,形成无生物活性复合物,但当该复合物解离时,大量胰岛素被释放出来,引起血糖急剧下降,导致低血糖[3]。关于抗甲状腺功能亢进症(甲亢)药物引发IAS的流行病学研究笔者尚未见报道。笔者统计了近20年来中国甲亢药物治疗后发生IAS的报道病例,对其药物流行病学进行分析,以期阐明特征,为临床提供参考。
从中国医院数字图书馆(CHKD)全文期刊数据库搜集1996年1月—2016年12月学术期刊报道的甲亢继发IAS个案报道,关键词为“甲状腺功能亢进症/Graves病”“胰岛素自身免疫综合征”,符合要求个案共计102例。纳入标准:患者符合IAS诊断标准,即在未使用外源性胰岛素情况下检测出高浓度血免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体,引发自发性低血糖。排除标准:存在其他导致低血糖的疾病者。
采用描述流行病学分析方法对病例性别、年龄、甲亢用药情况、低血糖后治疗方案进行分析,数据采用Excel2007版软件进行整理统计。
按患者性别与不同年龄段进行统计,结果见
由
按用药种类统计,分为只用甲巯咪唑的甲巯咪唑(MMI)组、只用丙硫氧嘧啶的丙硫氧嘧啶(PTU)组、二种药物都使用的混合(MIX)组及其他药物组4种类型。统计结果见
由
MMI组有20例患者低血糖症状是在甲亢复发后再次使用甲巯咪唑后出现,说明首次使用甲巯咪唑未发生IAS的患者,再次使用该药仍有可能发生IAS。针对患者用药疗程进行统计,结果见
根据发生低血糖后不同治疗方案进行分组统计,停止使用抗甲亢药物52例,占总例数的50.98%;更换MMI为PTU共计36例,占总例数的35.29%;治疗方案不明共计14例。3组低血糖症状经治疗后均缓解。从治疗方案中可知,86.27%病例采取停止或更换抗甲亢药物,并取得了很好的疗效。所以,停止或更换抗甲亢药物是治疗IAS的前提。
IAS治疗主要是停止使用诱发药物,给予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纤维饮食,反复低血糖者可给予糖皮质激素[12,13,14]。本研究中50.98%患者停止使用任何抗甲亢药物,反复发作的低血糖患者加用糖皮质激素,35.29%患者将甲巯咪唑更换为丙硫氧嘧啶后患者低血糖症状也出现了好转,占所有病例的35.29%。所以在甲巯咪唑引起的IAS病例中,部分患者仍可尝试使用丙硫氧嘧啶进行甲亢治疗[15,16]。
本研究回顾性分析了近20年内使用抗甲状腺药物的甲亢患者发生IAS的流行病学相关特征,结合国内外研究结果推测甲亢会使部分患者体内IAA滴度不断升高。这提醒临床医师在诊疗过程中注意,部分甲亢患者的IAS发病概率可能随着病程延长或病情控制不佳而升高。
The authors have declared that no competing interests exist.