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医药导报, 2022, 41(9): 1335-1340
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2022.09.014
抗恶性肿瘤骨转移纳米药物研究进展*
Research Progress of Nanomedicines in Treatment of Bone Metastasis of Malignant Tumors
王雅泽, 秦名扬, 徐戎

摘要:

骨转移瘤是某些原发于某部位的恶性肿瘤经血液和淋巴转移至骨组织所产生的继发肿瘤,在乳腺癌及前列腺癌中发生率较高。骨转移患者预后较差,且会出现骨痛、脊髓压迫、病理性骨折等并发症。目前骨转移尚无法治愈,主要采用姑息治疗。大多数抗肿瘤药物难以作用于骨,导致骨转移治疗困难。为达到有效治疗骨转移的目的,亟需发展骨靶向药物递送技术。近年来,纳米技术在恶性肿瘤治疗中显示出巨大的潜力。该文基于骨转移的治疗现状,对纳米药物靶向治疗骨转移的进展进行综述,以期为骨转移的治疗提供更安全、有效的策略。

关键词: 纳米药物; 靶向治疗; 恶性肿瘤; 骨转移; 骨微环境

Abstract:

Bone metastasis tumor is a secondary tumor caused by the hematogenous metastasis of some primary malignant tumors outside bone tissue.The incidence of bone metastases is higher in breast and prostate cancer.Patients with bone metastases have a worse prognosis than others. They frequently got complications such as bone pain,pathologic fracture,spinal cord compression.Unfortunately,current therapeutic options in most cases are only palliative, although not curative.Most anti-tumor drugs are rarely distributed to the bone and are hence pharmacologically ineffective in treating bone metastases.In order to effectively treat bone metastasis,bone-targeted technology needs to be developed.In recent years,nanomedicines showed a prospective role in cancer treatment.This review summarized the latest advances in bone-targeted nanomedicines for bone metastases based on the current status of treatment of bone metastases,with a view to providing a safer and more effective strategy for the treatment of bone metastases.

Key words: Nanomedicines; Targeted therapy; Malignant tumor; Bone metastasis; Bone microenvironment

开放科学(资源服务)标识码(OSID)

恶性肿瘤是全球重要的公共卫生问题之一,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。肿瘤远处转移是患者死亡的首要原因。世界卫生组织国际癌症研究机构发布的《2020全球癌症报告》显示,癌症患者已达1929万例,其中死亡患者近1000万例。预计2040年新发癌症患者将达到2840万例[1]。远离原发肿瘤部位发生的继发肿瘤被称为“转移瘤”,肿瘤转移是癌症治疗失败和死亡的关键原因,90%的晚期肿瘤患者死于肿瘤转移[2]。骨是肿瘤转移的常见部位,晚期乳腺癌和前列腺癌的骨转移率可超过70%[3],肺癌的骨转移率超过40%[4]。骨转移不仅会导致疼痛、骨折和脊髓压迫等骨骼并发症,死亡率也较高。目前的临床治疗仍以姑息治疗为主,常规的手术、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、激素治疗等仅可在一定程度上延长患者的生存时间[5]。因此,亟需寻找新的治疗策略来改善骨转移患者的预后。抗肿瘤纳米药物是纳米技术与肿瘤治疗学相结合的新兴产物,在癌症治疗中发挥着关键作用,与传统药物相比,具有载药量高、肿瘤靶向性好以及释放可控等优势[6]。纳米药物分为两类:一类是纳米药物颗粒,即药物自身纳米化;一类是纳米药物载体,即借助其来携载治疗药物[7]。目前已有多种纳米材料用于骨转移治疗研究,如脂质体(liposomes)、聚合物胶束(polymeric micelles)、聚合物纳米粒子(polymeric nanoparticles)、树枝状大分子(dendrimers)、碳纳米管(carbon nanotubes,CNTs)、氧化石墨烯(graphene oxide,GO)等[8,9]。笔者将从骨转移瘤的特殊性入手,对抗骨转移纳米药物的研究进展进行介绍。

1 骨转移瘤概述

疼痛和骨相关事件为骨转移的主要临床症状,严重影响患者的生活质量并加速患者死亡。骨转移的发生与骨结构的特异性密切相关[10]:骨小梁表面的窦状隙微循环结构为肿瘤细胞提供了最佳的转移通道[11];骨成分——细胞外基质(extracellular matrix,ECM),也是癌细胞定植和生长的主要场所[12]

骨转移发生机制复杂,涉及骨微环境(bone microenvironment)中肿瘤细胞、成骨细胞、破骨细胞和钙化骨基质之间的协同相互作用,这一溶骨性过程通常被称为“恶性循环”[13]。骨髓中的造血细胞、间充质细胞和基质细胞使骨髓腔富含多种生长因子和趋化因子,这对转移性肿瘤细胞的聚集和生长至关重要。肿瘤细胞也可以分泌一些作用于成骨细胞或破骨细胞的可溶性因子,刺激溶解性病变中的破骨细胞分化,继而降解骨,释放储存的生长因子,刺激肿瘤细胞增殖[14]。其中转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)对骨转移过程具有重要作用;肿瘤细胞和骨细胞之间Wnt和Notch信号通路的病理激活也可促进溶骨性骨转移[15,16];成骨细胞粘附并在骨表面迁移,分泌核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)受体活化因子配体RANKL,与其受体RANK结合,从而控制破骨细胞的分化、活化和存活[17,18](图1)。

图1 恶性肿瘤发生骨转移的过程
①侵入周围组织;②内渗到血液循环系统和淋巴系统;③通过血液循环转移到骨骼,渗出并存活于骨髓;④最终定植在骨骼形成骨转移瘤。

Fig.1 The process of bone metastasis in malignant tumors
①invade into surrounding tissue;②intravasate into blood circulatory and lymphatic systems;③translocate through bloodstream to bones,extravasate and survive in bone marrow;④ eventually colonize to form a bone metastatic tumor.

2 骨转移瘤的临床治疗

骨转移瘤可根据肿瘤类型、转移位置、转移程度以及患者整体健康情况来选择合适的治疗方案[18]。骨转移的治疗策略主要包括:①杀灭癌细胞,避免骨转移性病变的进展;②靶向骨微环境,避免产生“恶性循环”;③姑息疗法,缓解骨转移相关症状[19]。基于以上策略,骨转移治疗的主要方法包括手术、放疗、化疗、内分泌以及包括镇痛药在内的支持治疗。

双磷酸盐类药物(bisphosphonates,BPs)可抑制破骨细胞分化、骨黏附及溶解酶的产生和分泌,是治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。BPs虽可在一定程度上抑制骨转移,但其常伴有高血钙、肾功能损害、颌骨坏死等副作用,单独使用有较大的临床局限性[20]。RANKL抑制药地诺单抗(denosumab)是一种人源化的单克隆抗体,通过与RANKL高亲和力结合,减少破骨细胞的形成和活性[21]。但停用地诺单抗后,骨溶解反弹可能会加速骨丢失,且少数患者在停止治疗后出现椎体骨折[22]

骨基质致密、骨微环境特殊使药物难以在转移部位渗透和积累。常规药物治疗存在骨靶向困难、毒性强、易耐药等问题。因此,迫切寻找新技术来克服上述困难,纳米药物便是最新发展的治疗策略之一。

3 抗骨转移的纳米药物研究

纳米颗粒具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多及吸附能力强等特性,有利于携载药物,是抗肿瘤药物的良好载体。纳米材料可通过增强的通透和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)介导被动靶向作用,或在纳米颗粒表面修饰选择性配体实现主动靶向,从而提高药物的骨吸收率,实现肿瘤高效靶向递送[12],并减少对正常组织的毒副作用(图2)。

图2 纳米材料结合化疗药物治疗骨转移

Fig.2 Nanomaterials combined with chemotherapy drugs in the treatment of bone metastases

3.1 脂质体

脂质体是粒径为1~100 nm的脂质双分子层形成的内部为水相、外部为油相的闭合性胶体结构,是目前最成熟的纳米药物制剂[8]。脂质体介导的药物传递由于效率高、生物相容性好、无免疫原性、全身毒性低等优势,在肿瘤治疗中应用广泛[23]。有研究采用肿瘤穿透肽功能化脂质体作为抗雄激素受体的反义寡核苷酸载体,用于前列腺癌骨转移治疗。肿瘤穿透肽脂质体显著提高了雄激素受体反义寡核苷酸对皮下移植瘤和胫骨内转移瘤的生长抑制效果[24]。有研究利用阿仑膦酸盐(alendronate,ALN)和低分子量肝素双重修饰的脂质体递送阿霉素治疗骨肉瘤和乳腺癌骨转移瘤,其中阿仑膦酸盐可作为骨靶向和骨质疏松治疗剂,低分子量肝素可延长脂质体的血液循环时间。结果表明,该系统能显著抑制骨转移瘤生长[25]

3.2 聚合物纳米颗粒

聚合物纳米颗粒可从分子水平设计、制备、合成,尺寸大小和粒子均一、易控制。其生物降解性和生物相容性好、无毒、长循环、易于控制释放[26]。具有骨归巢特性的阿仑膦酸来锚定生物可降解聚合物胶束,可用于骨转移的靶向治疗。这些胶束具有骨保护能力,可调控破骨细胞的募集、分化和吸收。多西他赛(docetaxel,DTX)是治疗转移性乳腺癌的一线化疗药物,将其封装在ALN修饰的胶束中,可实现缓释和改善药动学的目的。在晚期弥散性乳腺癌骨转移瘤模型中,DTX胶束可抑制肿瘤生长,显著延长动物存活时间[27]。还有研究表明pH和谷胱甘肽(glutathione,GSH)双敏感磷酸钙-聚合物杂化纳米颗粒(DTX@Cap/HP)共载唑来膦酸(zoledronic acid,ZOL)和DTX,可显著减少前列腺癌PC-3细胞增殖和骨转移所致骨损伤[28]

3.3 树状大分子

树状大分子是一种高度枝化、对称、辐射状的新型纳米高分子。它由内部的核心和多个枝化官能团以及外部的表面基团三部分组成,具有独特的单分散性。可为与树状聚合物结合的药物提供长循环时间、高稳定性、水溶性,并降低免疫原性和抗原性[29]。ALN与聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)偶联的PAMAM树枝状聚合物(PEG-PAMAM-ALN)共价结合,可显著抑制黑色素瘤骨转移的生长[30]

3.4 碳纳米管

碳纳米管又名巴基管,具有比表面积大、载药量高、易穿透细胞膜、化学性质稳定等性质,可与多种生物分子相连,提高靶向性。多壁碳纳米管(multi-walled carbon nanotubes,MWCNT)是一种优良的骨组织修复材料,具有生物相容性好、韧性好、强度大、机械性能佳等特点[31]。研究表明,MWCNT联合近红外照射,可有效治疗乳腺癌骨转移,并且安全性良好[32]。还有研究发现将双膦酸盐共轭到MWCNT上,BPs分子量增加,这样可以防止游离BPs扩散至血液循环中,使其不会提前释放[33]

3.5 氧化石墨烯

具有极高比表面积的氧化石墨烯(GO)可以与各种生物分子相互作用,因此也可用于抗肿瘤药物递送[34]。有研究表明GO纳米颗粒、水合磷酸铈(cerium phosphate,CePO4)纳米棒和生物活性壳聚糖(chitosan,CS)可结合形成生物活性多功能CePO4/CS/GO支架,具有光热效应、促进巨噬细胞极化及血管形成、诱导骨形成等特点。GO修饰的CePO4纳米棒能够有效治疗乳腺癌骨转移,并提高骨再生能力。多功能CePO4/CS/GO支架有望成为治疗乳腺癌骨转移的良好平台[35]

3.6 仿生纳米载体

仿生纳米载体因其独特的性能而受到关注。如被细胞膜包裹的纳米颗粒可以获得多种生物功能,逃避清除,从而延长其在血液循环中的半衰期,更有效地靶向富集[36]。用于骨靶向的细胞膜仿生纳米颗粒主要利用骨髓细胞来源的细胞系或从肿瘤细胞系分离的细胞膜,具有骨靶向和肿瘤靶向能力[37]。有研究采用来自骨髓间充质干细胞和前列腺癌细胞的混合膜包裹交联肽-硫辛酸胶束(mixed membrane encapsulated cross-linked peptide lipoic acid micelles,LC),合成仿生纳米系统PB@LC,用来递送药物DTX和siSREBP1。该方法实现了前列腺癌的同源靶向和骨归巢能力,从而准确靶向前列腺癌骨转移,具有良好的肿瘤抑制效果[38]。最近的另一项研究利用仿生材料构建仿骨硒掺杂羟基磷灰石纳米颗粒(bone-mimetic selenium-doped hydroxyapatite nanoparticles,B-SeHANs)。B-SeHANs中含中硒(用于化疗)和羟基磷灰石(用于骨修复),在治疗骨肿瘤方面具有双重作用。结果显示B-SeHANs可通过活性氧(reactive oxygen species,ROS)介导JNK通路的激活和Akt/mTOR通路的抑制诱导自噬和凋亡,减少骨破坏[39]。干细胞膜(stem cell membrane,SCM)伪装聚多巴胺纳米颗粒携载多柔比星(doxorubicin,DOX)和PD-L1 siRNA(PDA-DOX /siPD-L1@SCM)协同化疗/免疫治疗,在前列腺癌骨转移中疗效优异[40]

3.7 巨噬细胞载体

有研究构建了近红外光激活型工程化巨噬细胞-前药载体[Oxa(IV)@ZnPc@M],其可增强乳腺癌原发肿瘤和骨转移瘤的化疗/光疗/免疫治疗效果。Oxa(IV)@ZnPc@M可有效地靶向骨转移瘤,促进M1表型极化;也可以通过近红外触发药物释放,联合光动力疗法杀灭肿瘤。联合程序性细胞死亡蛋白配体抗体可激活特异性的抗肿瘤免疫反应。工程化巨噬细胞递药载体为乳腺癌骨转移瘤治疗提供了一种协同治疗的新模式[41]

3.8 金属有机骨架纳米颗粒

ZOL对功能化免疫刺激胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(cytosine-phosphate-guanosine,CpG)负载金属有机骨架化合物(metal-organic framework,MOF)纳米颗粒进行表面修饰,使其具有骨靶向能力。功能化的骨靶向免疫刺激MOF纳米颗粒(BT-isMOF)在体外显示出与磷酸钙的强结合,在体内显示出特异靶向性和在骨组织中的积累。BT-isMOF纳米颗粒可通过诱导肿瘤驻留巨噬细胞的M1极化,从而有效抑制乳腺癌肿瘤生长和破骨细胞介导的骨破坏[42]

靶向治疗骨转移的纳米药物见表1。

表1 靶向治疗骨转移的纳米药物
Tab.1 Nanomedicine targeted therapy for bone metastasis
序号 递送系统 载体信息 骨靶向药物 作用特点 参考文献
1 聚合物纳米颗粒 PEG-PGlu-PPhA 阿仑膦酸 抑制破骨细胞分化,骨保护能力 [27]
2 聚合物纳米颗粒 Cap/HP 唑来膦酸 pH和GSH双敏感性,提高骨亲和能力 [28]
3 聚合物纳米颗粒 PB@LC 紫杉醇 溶酶体逃逸 [38]
4 聚合物纳米颗粒 PLGA-b-PEG 阿仑膦酸 长循环及骨靶向能力 [43]
5 聚合物纳米颗粒 PLGA 阿仑膦酸 长循环及骨靶向能力 [44]
6 聚合物纳米颗粒 PLGA-PEG 唑来膦酸 长循环及骨靶向能力 [45]
7 聚合物纳米颗粒 类三叶铂纳米粒子 阿仑膦酸 光热转化性能好 [46]
序号 递送系统 载体信息 骨靶向药物 作用特点 参考文献
8 脂质体 磷脂酰乙醇胺 反义寡核苷酸 肿瘤穿透肽功能化 [24]
9 脂质体 大豆磷脂酰胆碱 阿仑膦酸 肝素修饰脂质体 [25]
10 树状大分子 PEG-PAMAM 阿仑膦酸 药物与树状大分子共价连接 [30]
11 碳纳米管 MWCNT 双膦酸盐 药物与碳纳米管偶联 [32]
12 氧化石墨烯 CePO4/CS/GO 生物活性多孔支架 [35]
13 金属纳米颗粒 B-SeHANs 骨仿生、硒掺杂 [39]

表1 靶向治疗骨转移的纳米药物

Tab.1 Nanomedicine targeted therapy for bone metastasis

4 展望

本文总结了纳米药物治疗骨转移的进展。针对传统治疗手段的应用瓶颈,纳米药物凭借其独有的生物学特性,在恶性肿瘤骨转移治疗中发挥了重要作用。随着纳米技术的不断发展,纳米药物的研究前景广阔,有望解决骨转移这一长期困扰临床的治疗难题。

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作者
王雅泽
秦名扬
徐戎

WANG Yaze
QIN Mingyang
XU Rong