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患者,男,51岁,因“重物砸伤后四肢活动障碍4 d”,于2020年4月16日收入我院康复医学科。患者2020年4月12日在外院行头部清创缝合术,2020年4月13日在外院行颈椎前路探查、C3/4颈椎间盘切除术+钛合金脊椎融合器植入术+前入路颈椎融合术+颈椎钢板内固定术+脊髓神经根粘连松解术,术后予预防感染、脱水、止痛等处理。2020年4月16日为行康复治疗到我院就诊后收入院。患者既往健康,无肝炎病史,无食物及药物过敏史,无吸烟、饮酒嗜好。

入院体格检查:体温36.7 ℃,脉搏58次·min^-1,呼吸19次·min^-1,血压120/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮肤色素沉着,巩膜无黄染,无肝掌及蜘蛛痣,全身浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音;心律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音;腹部及肝脾检查未见异常。左前颈部一横行长约5 cm手术切口,愈合良好,头部前正中长约15 cm手术切口,愈合良好,均未拆线。神志清楚,言语尚清晰。颈椎、胸椎、腰椎旁轻压痛。双侧C4平面以下浅感觉减弱,肛周感觉减弱。双上肢肌力2级,双下肢肌力2级,上、中、下腹壁反射减弱,双下肢腱反射(++),双侧病理征未引出。独立无靠背坐不能。辅助检查:2020年4月12日,外院头颅、颈椎CT提示:右额顶部头皮软组织挫裂伤,C3/4、C4/5、C5/6椎间盘突出,C2、3椎体部分融合,考虑先天变异。颈椎MRI提示:C3/4-C7/T1椎间盘突出。入院诊断:颈部脊髓损伤(C4,AIS:C型);截瘫;四肢不全瘫;头皮裂伤;胸椎压缩性骨折;腰椎间盘突出;神经源性膀胱;神经源性肠。2020年4月17—19日,予甘露醇注射液(125 mL,静脉滴注,q12 h)、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,静脉滴注,qd)及注射用奥美拉唑钠(40 mg,静脉滴注,qd)。2020年4月17—27日及2020年5月1—6日,予脑苷肌肽注射液(4 mL,静脉滴注,qd)治疗。2020年4月17日,用药前查肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT) 65 U·L^-1(参考范围0~50 U·L^-1),谷氨酰转肽酶(glutamyltranspetidase,GGT) 82 U·L^-1(参考范围2~57 U·L^-1),碱性磷酸酶(ALP) 42 U·L^-1(参考范围30~120 U·L^-1),天冬氨酸氨基转移酶(AST)59 U·L^-1(参考范围0~50 U·L^-1),予复方甘草酸苷片(2片,po,tid)。2020年4月17—30日,予维生素B₁注射液(0.1 g,qd,im)及维生素B₁₂注射液(0.5 mg,qd,im)。患者因双上肢疼痛、麻木,考虑颈部脊髓损伤后神经病理性疼痛,于2020年4月17日晚,予加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业公司,批号:20191008)0.3 g,po,tid。2020年4月21—30日,予托特罗定片(2 mg,po,bid)。2020年4月21日,患者肝功能异常较前加重,ALT 266 U·L^-1,GGT 145 U·L^-1,ALP 64 U·L^-1,AST 86 U·L^-1。当时因病情需要,未停用加巴喷丁。继续予复方甘草酸苷片(2片,po,tid),加用注射用还原型谷胱甘肽1.2 g,静脉滴注,每天1次。查甲、乙、丙、戊型肝炎标志物均为阴性。肿瘤标志物七项未见明显异常。腹部彩超:肝、胆、脾、胰腺、双肾声像图未见明显异常。2020年4月27日,患者肝功能异常进行性加重,ALT 600 U·L^-1,GGT 290 U·L^-1,ALP 123 U·L^-1,AST 416 U·L^-1。不排除药物性肝损伤,立即停用加巴喷丁,在二联护肝药物治疗同时,继续予复方甘草酸苷片及注射用还原型谷胱甘肽护肝治疗。2020年4月28日肝功能:ALT 372 U·L^-1,GGT 245 U·L^-1,ALP 111 U·L^-1,AST 91 U·L^-1。2020年5月12日,复查肝功能较前明显好转:ALT 96 U·L^-1,GGT 130 U·L^-1,ALP 66 U·L^-1,AST 37 U·L^-1。2020年5月21日,患者肝功能基本正常:ALT 33 U·L^-1,GGT 92 U·L^-1,ALP 62 U·L^-1,AST 20 U·L^-1。

本例患者既往无肝炎病史,无食物及药物过敏史,无饮酒嗜好,入院时查肝功能指标稍高,考虑为创伤后引起的肝功能损伤。因患者颈部脊髓损伤后神经病理性疼痛,服用加巴喷丁胶囊5 d后,患者出现肝功能异常加重,立即完善各项检查,甲、乙、丙、戊型肝炎标志物及肿瘤标志物,腹部彩超均未见明显异常,在二联护肝药物治疗同时继续服用加巴喷丁至第10天,肝功能异常进行性加重,停用加巴喷丁,继续保肝治疗,转氨酶持续下降。加巴喷丁的使用与停用导致转氨酶的升高与降低,根据诺氏(Naranjo's)不良反应评估量表,本例患者评分为7分,肝功能异常加重与加巴喷丁很可能有关。第2代抗癫痫药加巴喷丁是《神经病理性疼痛诊疗专家共识》推荐的一线钙通道调节剂^[1],其作用机制为调节电压门控通道 α2-δ 亚基,减轻疼痛^[2]。加巴喷丁还能诱导其他靶点,包括瞬时受体电位通道、NMDA受体、蛋白激酶C和炎症细胞因子。它还可能作用于脊髓上区,刺激去甲肾上腺素介导的下行抑制,从而促进其对神经性疼痛的抗过敏作用^[3]。

加巴喷丁不良反应报道最多的是头晕、嗜睡。其次,常见不良反应有恶心/胃部不适、镇静、疲倦;少见不良反应包括视物模糊、腹泻、皮疹、心悸等^[4,5,6,7,8]。加巴喷丁导致肝功能异常的报道较罕见,检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed,截至2021年6月收录的文献,仅有1篇国内的病例报道^[9]及5篇来自国外的病例报道^{[10,11,12,13,14]}。一般停用加巴喷丁和护肝治疗后肝功能恢复。

加巴喷丁引起肝功能损伤的机制尚不明确,可能与下列机制有关:药物的直接肝损伤;药物的特异质肝损伤;线粒体功能损伤;遗传因素^[15];转运蛋白功能异常^[16]。加巴喷丁药品说明书对于神经痛的用法用量为:第1天一次性服用加巴喷丁300 mg,第2天服用600 mg,分2次服完;第3天服用900 mg,分3次服完。随后,根据缓解疼痛的需要,可逐渐增加剂量至每天1800 mg,分3次服用。本例患者服药剂量从每次300 mg、每天3次开始,可能因该剂量对患者来说相对较大,且该患者在服用加巴喷丁前肝功能稍异常,导致仅服药5 d即出现肝功能明显异常。本例提示,服用加巴喷丁最好从小剂量开始,尽量使用较小的有效剂量。加巴喷丁说明书中没有记载单用该药可能导致肝功能异常,医务人员应特别注意,服用加巴喷丁期间,应重视其安全性监测,对于有肝脏相关基础疾病的患者服用该药时更应谨慎,密切关注肝功能相关指标及症状,一旦出现异常,应立即停药并给予治疗。