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患者,男,64岁,10年前体检发现血糖高,诊断为糖尿病,降糖方案为二甲双胍肠溶片0.5 g,tid,po;瑞格列奈片1.5 mg,tid,po。自诉血糖控制一般。平素健康状况良好,否认传染病史,否认药物过敏史,否认食物过敏史。因4 d前受凉后开始出现发热,咯白痰,头晕,无腹痛腹泻,于2019年7月19日急诊入院。体检:体温38.3 ℃,心率74次·min^-1,呼吸16次·min^-1,血压130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血常规:白细胞(WBC)4.26×10⁹·L^-1,中性粒细胞3.02×10⁹·L^-1,中性粒细胞比例70.9%,淋巴细胞比例20.0%,血红蛋白(HGB)149 g·L^-1,血小板(PLT) 117×10⁹·L^-1,超敏C反应蛋白78.2 mg·L^-1。急诊诊断:急性上呼吸道感染。医嘱给予阿奇霉素片(辉瑞制药有限公司,批号:AW3262)0.5 g,qd,口服3 d。2019年7月20日起患者服用阿奇霉素片,服药第2天开始出现呃逆现象,未重视,未停药;第3天呃逆症状加剧,发作频率4次·min^-1,持续发作,夜不能寐,体温退而复升。

2019年7月24日因“2型糖尿病、高血压、急性上呼吸道感染”住院治疗,复查血常规:WBC 4.36×10⁹·L^-1,中性粒细胞 2.61×10⁹·L^-1,中性粒细胞比例 59.9%,淋巴细胞比例 27.4%,HGB 116 g·L^-1,PLT 159×10⁹·L^-1,超敏C反应蛋白117.7 mg·L^-1;肾功能、电解质:尿素氮(BUN)8.1 mmol·L^-1,钾离子(K⁺)3.46 mmol·L^-1,钠离子(Na⁺)125.9 mmol·L^-1,氯离子(Cl^-)88.5 mmol·L^-1,钙离子(Ca²⁺)2.02 mmol·L^-1。全腹部、胸部CT平扫示:两肺散在少许慢性或较陈旧性感染灶;左肾小结石可能,双肾周少许渗出。补充诊断:肾周感染。医嘱给予0.9%氯化钠注射液100 mL+头孢西丁(2 g,静脉滴注,bid)抗感染;门冬胰岛素注射液(早7 U、中6 U、晚6 U,三餐前皮下注射)降血糖;盐酸异丙嗪注射液(25 mg,im)治疗呃逆。2019年7月25日体温正常,呃逆未明显缓解。2019年7月26日给予巴氯芬片(10 mg,qd,po),呃逆仍未见明显好转。2019年7月27日给予巴氯芬片(10 mg,bid,po)。患者呃逆较前好转,阵发性发作。2019年7月27日行胃镜检查,结果示反流性食管炎;复合性溃疡。2019年7月28日无呃逆现象发生,医嘱停用巴氯芬片。2019年8月6日准予出院,期间未有呃逆发生。1周后电话随访患者,未再出现呃逆等不适症状。

阿奇霉素片的不良反应主要为恶心、呕吐、呼吸困难、憋气、喉头水肿、哮喘、呼吸抑制等^[1],严重的不良反应为过敏性休克^[2]。检索中国知网、维普数据库、万方数据库等中文数据库及PubMed数据库,中文数据库以“阿奇霉素片”“阿奇霉素注射液”“顽固性呃逆”“不良反应”为关键词;英文以“Azithromycins”“Intractable hiccups”“adverse drug reaction”为关键词。笔者尚未见阿奇霉素片导致顽固性呃逆的文献报道。

根据我国药物不良反应监测中心制定的判定原则(因果关系评价方法)^[3]:①该患者口服阿奇霉素片2 d后出现呃逆症状,阿奇霉素片的使用与症状的出现具有合理的时间相关性;②患者第3天再次口服阿奇霉素片后呃逆症状加重;③阿奇霉素片使用期间呃逆症状持续存在,停用阿奇霉素片并经过对症治疗,第5天患者呃逆症状明显好转;④阿奇霉素片2019年7月7月20—22日服用,患者否认2019年7月7月24日入院前服用其他药物。由此推断,该患者出现的呃逆与阿奇霉素片很可能有关。

呃逆是膈肌和其他呼吸肌突发的不自主强有力痉挛性收缩引起,其病理生理机制不十分明确。一般呃逆持续时间超过48 h的称为顽固性呃逆^[4]。呃逆相对常见的有中枢性原因和周围性原因,周围性原因包括膈下病变,如胃部充气、胃痉挛、应激性溃疡综合征所致胃出血等。临床药师认为出现顽固性呃逆的原因很可能与阿奇霉素促胃肠动力作用异常有关。红霉素是红霉素受体激动剂,产生模拟胃动素作用,诱发空腹状态的MMCⅢ期相收缩提前发生,引起胃、十二指肠平滑肌收缩^[5];红霉素还可通过血脑屏障,抑制胃迷走神经节前神经元的甘氨酸能突触传入,间接兴奋通过迷走神经,增加胃动力^[6]。阿奇霉素是红霉素的衍生物,具有相同的药理作用。胃轻瘫患者应用阿奇霉素后胃肠蠕动加快,且阿奇霉素半衰期长,作用更持久^[7,8]。推测该患者口服阿奇霉素片后,胃肠功能发生紊乱,造成胃肠平滑肌异常收缩导致膈肌痉挛。另一方面患者发热4 d,进食较少,服用阿奇霉素后加剧胃肠道恶心、呕吐等症状,造成小肠和肾小管对钙的吸收减少,低血钙使神经肌肉兴奋性增高,导致肌肉痉挛。患者顽固性呃逆2019年7月7月27日明显好转,2019年7月28日完全痊愈,与阿奇霉素片半衰期长(35~48 h)有关,停药72 h阿奇霉素在体内仍然保持最小的有效浓度,间接证明了该患者的顽固性呃逆与阿奇霉素片使用的关系有很大可能性。

笔者尚未见阿奇霉素导致顽固性呃逆的文献报道。推断可能的原因为呃逆大多不会对身体直接造成伤害,致使该不良反应往往被忽视。但顽固性呃逆严重影响患者饮食与睡眠,给患者造成了生理、心理的不良影响。使用阿奇霉素制剂后,如果出现异常时应及时停药,减轻患者痛苦,保障患者用药安全。