中国科技论文统计源期刊 中文核心期刊
美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
, 刘海港
开放科学(资源服务)标识码(OSID)
患儿,男,3岁11个月,身高109 cm,体质量17.5 kg,体表面积0.71 m2。患者因“颈部包块2个月”于2021年2月5日至我院就诊,后经淋巴结活检术病理和MICM检查[(细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)]诊断为:急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)。按中国儿童癌症协作组(Chinese Children Cancer Group,CCCG)-ALL 2015方案中危组进行化学治疗(化疗)。2021年2月24日进行长春新碱+柔红霉素+培门冬酶+泼尼松(VDLP)诱导方案;2021年3月20日进行环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤(CAM)早期强化治疗方案;2021年5月4日、2021年5月20日、2021年6月5日分别行3次大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)巩固化疗方案。其中3次HD-MTX化疗方案中MTX剂量分别为 3.45,3.47,3.5 g。患儿进行第1次HD-MTX化疗前,检测MTX药物基因:MTHFR C677T基因型为CC型,MTHFR A1298C为AC型。2021年6月15日社区医院复查肝功能和血常规,发现肝功能异常,次日入院。
2021年6月15日社区医院检查:丙氨酸氨基转移酶(ALT)355 U·L-1,、天冬氨酸氨基转移酶(AST)237 U·L-1,总胆红素21.6 μmol·L-1,白细胞计数3.89×109·L-1,中性粒细胞绝对值 0.77×109·L-1,血小板计数150×109·L-1。2021年6月16日入院体检:体温36.5 ℃,脉搏92次·min-1,呼吸20次·min-1,血压96/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,双肺呼吸音清,全身皮肤无黄染,浅表淋巴结无肿大,面色稍苍,双侧瞳孔等大等圆,耳鼻无畸形,腹部平坦未见肠型及蠕动波,肠鸣音无亢进,下腹部未及包块,肝脾肋下无触及。
2021年6月16日,患儿入院开始使用注射用还原型谷胱甘肽(0.6 g,qd)和注射用甘草酸二铵(50 mg,qd)联合保肝治疗。2021年6月19日复查肝功能:ALT 149 U·L-1,AST 132 U·L-1,肝酶指标明显下降,在化疗允许范围内,准备行HD-MTX化疗。因患儿基因型提示发生毒性反应风险大,给予化疗前充分水化、碱化准备。然后给予MTX [辉瑞(无锡)制药有限公司,规格:10 mL:1000 mg,批号:EL6631]3.55 g[5 g·(m2)-1]。其中MTX 1/10量(0.35 g)作为突击量,在30 min内快速静脉滴入,余量在23.5 h内匀速滴入;突击量MTX滴入后2 h后行鞘内注射(注射用盐酸阿糖胞苷35 mg+地塞米松磷酸钠注射液5 mg+ MTX 12.5 mg)1次。MTX滴注结束后18 h进行第1次亚叶酸钙(CF)解救,剂量为每次15 mg·(m2)-1静脉注射,q6h。后根据MTX浓度进行解救。该患儿MTX(42 h):0.37 μmol·L-1,MTX(68 h):0.08 μmol·L-1降至正常范围。6月21日,白细胞计数2.5×109·L-1,ALT 57 U·L-1,AST 65 U·L-1。2021年6月22日予以出院,出院带药(复方甘草酸苷片,每天3次,1次1片),嘱1周后复查肝功能。
2021年6月25日晨起患儿突发口角向右侧歪斜,不能言语,伴有呕吐,意识清醒。紧急入院后体检:面色稍苍,其余无特殊。MRI及MRA+MRV检查结果均正常。患儿现骨髓缓解,目前按序化疗,血常规正常,影像学无特殊,无白血病进展迹象,故暂不考虑白血病神经系统进展。请临床药师会诊,分析入院后所用药物。经查阅说明书和相关文献,考虑患儿基因型,提示毒性反应风险大,不排除MTX所致的神经系统不良反应。予以地塞米松8 mg,静脉滴注,qd。
2021年6月26日患儿口角无明显歪斜,体温正常,无咳嗽,无呼吸困难,无呕吐,无腹痛,无尿便失禁,无饮水呛咳、吞咽困难,食纳一般,睡眠正常,大小便未见明显异常。2021年6月27日出院。
该患儿入院时ALT和AST显著升高,骨髓缓解,无进展迹象,可排除白血病肝脏浸润,考虑化疗药物所致不良反应。根据《药物性肝损伤诊治指南》[1],药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)临床诊断为排他性诊断。回顾分析患儿所用药物,近3个月患儿使用HD-MTX方案化疗,主要怀疑药品为HD-MTX和三联鞘注药物。鞘内给药方式主要预防白血病的中枢浸润,属于局部给药。由于血脑屏障的作用,药物极少入血。以关键词“鞘内”或“鞘注”与“肝毒性”或“肝损伤”,检索万方和Uptodate数据库,未有相关报道。根据《2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》[2],HD-MTX使用时可引起60%~80%的患者肝酶急剧升高(正常值上限的2~10倍),但通常1~2周内可自行恢复。急性DILI发生率约占DILI的90%,多发生在用药后第5~90天。该患儿近3个月内间断使用MTX化疗,从发生时间和发生率考虑,应首先怀疑为MTX所致的急性DILI。
DILI一般处理方法包括停可疑药品和护肝治疗,但经权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险,延迟化疗。根据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018版)》,行HD-MTX化疗前转氨酶升高≥5倍者需要延迟给药。经查询Uptodate数据库,若ALT水平在下一化疗周期开始前未恢复至180 U·L-1,则下一周期的MTX使用量应该减量或者延迟给予。该患儿先使用还原性谷胱甘肽和甘草酸二铵联合保肝降酶,待ALT降至168 U·L-1开始继续使用HD-MTX化疗。不同治疗肝损伤的药物机制不同[3],包括抗氧化、膜修复、抗炎、退黄、利胆等方面。根据《2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》,不同药物其作用机制和作用位点不同,合理搭配可望更好地起到保肝作用。该患儿从抗炎和抗氧化两方面共同护肝合理。
VDLP和CAM方案中有致神经毒性相关报道的药物,包括长春新碱、培门冬酶、阿糖胞苷、环磷酰胺,但一般在接受治疗后数小时或数天内出现,长春新碱有数周后出现外周神经系统毒性的报道[4]。考虑药品不良反应发生时间,可排除以上药物所致。患儿已进行过3次HD-MTX化疗,假设为MTX导致的慢性神经毒性。此类药品不良反应一般发生在用药数月甚至数年之后,是长期且不可逆症状,主要表现为学习障碍、认知功能障碍、智力减退、 共济失调以及白质脑病等[5]。根据临床表现和预后可排除前3次MTX所致的慢性神经毒性。患儿此次使用的化疗药物主要为HD-MTX和三联(甲氨蝶呤+地塞米松+阿糖胞苷)鞘注。首先地塞米松无神经系统方面不良反应报道。甲氨蝶呤鞘内注射在神经毒性方面最常导致的是无菌性脑膜炎,也有失语症、局部麻痹等不良反应报道[6]。但症状通常在药物鞘内注射后数小时内出现[7]。阿糖胞苷传统剂型在脑脊液中半衰期<4 h,且在1~2 d内被完全清除。从不良反应发生时间考虑,可排除三联鞘注药物所致。按照国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[8],患者此次不良反应的发生与HD-MTX有时间相关性。
关于神经毒性发生率,一项研究[9]纳入369例接受HD-MTX静脉给药加鞘内给药治疗急性淋巴细胞白血病的儿童,14例(3.8%)发生了亚急性神经毒性。其中症状包括癫痫发作、脑卒中样表现及共济失调。大多数发作都是短暂的,但1例患者的共济失调持续了4周。13例患者再次接受HD-MTX或鞘内给予MTX,仅1例患者再次发生严重的头痛和意识模糊。且>10岁年龄组比1~10岁年龄组发生神经毒性危险性更高。发病机制尚不清楚,不过已提出了数种假说,包括同型半胱氨酸毒性、氧化应激和(或)直接的神经损伤[10,11]等。
HD-MTX导致的神经毒性,根据用药后的临床表现可分为急性(用药后几小时内)、亚急性(用药后2~14 d,平均时间为6 d)、慢性(用药后数月甚至数年之后)神经毒性[12]。结合该患儿,使用HD-MTX 7 d后发生神经毒性,根据上述分型应为亚急性神经毒性。亚急性神经毒性表现包括不同程度的头痛、吞咽困难、截瘫、抽搐,情感障碍,甚至出现耐药癫痫[13,14]。患儿表现为口角歪斜、失语、伴有呕吐,症状较轻。影像学方面,INABA等[15]回顾研究754例接受大剂量静脉注射和(或)鞘内注射MTX的癌症患儿的临床和磁共振成像(包括弥散加权成像)特点,发现脑脊液等其他实验室检查和神经影像学检查结果通常正常。该患儿影像学无改变,与文献报道一致。
MTX在体内的代谢需要多种代谢酶和转运体的参与[16]。治疗时出现的毒副作用与基因多态性相关性,国内外学者对MTHFR和ABCB1基因位点的多态性研究较多。尤其是MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因位点,已经在有些医疗机构[17]作为预测排泄延迟风险和毒性反应的参考。该患儿基因检测结果MTHFR C677T基因型为CC型,MTHFR A1298C为AC型,提示排泄延迟风险不大,但毒性反应风险高。能明确预测神经毒性的基因型笔者还未见报道。该患儿发生了肝损伤和神经毒性,也与研究结果吻合。
HD-MTX给药所致的急性和亚急性神经毒性均无标准解救方案。有文献报道氨茶碱可以缓解MTX所致神经毒性[18,19],依据可能为氨茶碱是腺苷受体拮抗剂。另一项回顾性研究[20]纳入18例亚急性神经毒性患者,结果显示右美沙芬治疗可缓解症状。依据为同型半胱氨酸是
该患儿使用HD-MTX化疗后出现了急性药物性肝损伤和亚急性神经毒性,提示对于年幼患儿,即使MTX浓度正常,仍可能出现亚急性神经毒性等发生率较低的不良反应,值得关注。
| [1] |
|
| [2] |
|
| [3] |
|
| [4] |
|
| [5] |
DOI:10.1159/000069773
URL
[本文引用:1]
|
| [6] |
|
| [7] |
|
| [8] |
|
| [9] |
|
| [10] |
|
| [11] |
|
| [12] |
|
| [13] |
|
| [14] |
DOI:10.1002/pbc.25850
URL
[本文引用:1]
|
| [15] |
|
| [16] |
DOI:10.1002/pbc.23074
URL
[本文引用:1]
|
| [17] |
|
| [18] |
DOI:10.1159/000077573
URL
[本文引用:1]
|
| [19] |
|
| [20] |
|
| [21] |
|
