本院使用了杭州逸曜合理用药审方系统(简称“系统”)进行处方监控与实时审核,该系统与HIS实现数据对接,待审处方进入系统后,系统基于知识库药品规则首先进行系统点评,并将点评结果同步发送,辅助医师进行用药决策,同时保存对医师发送的问题处方,审方药师根据系统点评结果进行人工审核。系统知识库规则根据处方问题类型、警示等级及警示类型等将用药问题进行划分,包含了适应证、用法用量、禁忌证、特殊人群用药、重复用药、相互作用、配伍等相关内容。

系统将问题处方分为1—8级,1—4级警示颜色绿色、5—7级警示颜色黄色、8级警示颜色红色,用户可自定义各级别内容,我院根据合理用药监控实际需求,目前使用4,5,7,8共4个级别,随着级别的提高问题处方可能造成的风险增加。

4级处方,为用药可能存在问题,但问题较轻或者存在不确定性,此时解决患者病情的需求更突出,仅对可能存在的问题进行提示;5级处方,为用药方法超出了说明书的推荐,如果使用可能影响疗效或增加药品不良反应发生的风险,造成不良后果的可能性增加;7级处方,需综合患者信息如身高、体质量、检验检查指标等信息判断,由于系统不能准确获取,或因身高、体质量人工录入错误,系统分析后提示可能存在严重用药安全风险,需审方药师进一步审核确认;8级处方,是说明书中明确禁止的用药方法,目前尚无循证医学证据证明,如果使用将可能发生非常严重甚至危及生命的药品不良事件。不同级别处方警示内容见表1。

4级处方可顺利通过进入调剂环节;5级和7级处方,如医生选择提交医嘱,则将医嘱推送至审方平台,进入审方环节,审方药师审核后决定通过或者退回医师端,并陈述退回理由,由医师决定坚持执行或修改医嘱,如坚持执行需再次签字确认;8级处方由系统直接拦截,医生需修改医嘱,合理后通过。处置流程见图1。

2.1.1 给药剂量 处方超出药品说明书推荐的剂量和频次,以及剂量和频次不足,是给药剂量不适宜的常见问题类型。超说明书剂量和频次给药,系统予5级提示,告知处方问题并给出修改建议;对于医保规定、重点药品监控等管理需求,可设置该类问题处方为直接拦截;对于大多数辅助用药,剂量、频次不足设置为4级甚至不提示,避免产生过多无效提示;而治疗性药物因剂量或频次不足可能影响疗效,以及缓控释制剂、软胶囊等不可分割剂型,不可掰开服用,当处方剂量不是单位剂量的整数倍时,则给予5级提示。

2.1.2 日极量 药品的每日最高使用剂量为日极量,该药品日累积使用剂量不得超过日极量,单条医嘱剂量超过日极量时,通常由系统直接拦截。当剂量需要按身高、体质量或其他实验室指标计算获得时,以上参数可能存在缺失或者人工录入错误的可能。另外,多条医嘱累积剂量是否超过日极量的判断因为涉及执行时间、跨科室、不同医师开具等因素,可能影响系统精准判断。对于上述情形,设置医嘱警示等级不宜直接拦截,应由审方药师审核后确认。

2.1.3 给药途径 依据药品说明书规定设置给药途径,“腹腔灌注”“关节腔给药”等说明书未提及内容为超说明书用药方法,需获得药事管理委员会同意,作为超说明书用药规则维护;“管饲”“鼻饲”等给药途径,应注意一些药品不适宜碾碎后给药,包括缓泻药,如比沙可啶对黏膜有较强的刺激性;助消化药,如胰酶的药粉残留在口腔内会发生严重口腔溃疡;抑酸剂,如质子泵抑制药的结构对酸不稳定,通常制成肠溶制剂,应避免咀嚼和压碎;肠溶片、缓释(或速释)、控释制剂,因特殊结构的制剂工艺,碾碎将破坏其结构等。

2.1.4 疗程 按照《处方管理办法》(卫生部第53号令)设置麻醉药品处方、精神药品处方、急诊处方、慢性病或某些特殊情况处方,以及说明书中规定疗程的药品,设置疗程审核规则。

诊断是判断适应证适宜性的主要依据,要求诊断书写的完整性和规范性。诊断不能完全体现患者用药指征,药品适应证难以与诊断一一对应,医院诊断库中自定义诊断繁多,无法统一,又缺乏规范性,因此适应证一直是审核规则制定的难点。针对上述问题:①梳理医院诊断库。对医院诊断字典进行整理,清除不规范诊断,不随意增加诊断,保证医院诊断字典相对稳定。②对比标准诊断。通过系统将医院字典与国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)进行一对一比对,使诊断标准化。③用“患者特征”的方法描述适应证。通过诊断、患者基本信息、检验检查值等HIS系统来源的多种信息综合定义患者的适应证,例如高血压患者,既可以通过高血压相关诊断判断,也可以通过护理单中记录的血压值判断。④设置适应证关键词。处方开具时,计算机搜索诊断是否与预设关键词相匹配,有一致关键词,则认为符合适应证要求,与“患者特征”描述患者适应证相互补充,并在运行过程中查漏补缺,最大程度上接近适应证定义。

患者药品过敏信息,病生理状态例如妊娠、哺乳、肝肾功能等,基本信息例如性别、年龄等,以及一些合并用药,都是禁忌证可能涵盖的内容。以过敏相关禁忌证为例,患者可能对药品本身过敏、对辅料过敏、对同类药品过敏,甚至对某种食物过敏。

2.4.1 肾功能不全患者用药 对于根据肌酐、内生肌酐清除率、估算肾小球滤过率判断禁用、慎用、或者调整剂量使用的情形,直接从HIS中获取肌酐、估算肾小球滤过率,或者结合患者年龄、体质量、性别等信息计算内生肌酐清除率值,再根据说明书、指南等资料推荐设置相应规则。而对于类似 “肾功能不全者禁用”的禁忌证提示,需要对“肾功能不全”的患者特征进行定义,结合对应诊断和实验室指标,分别制定“急性肾功能不全”“慢性肾功能不全”“肾衰竭”“轻度、中度、重度肾功能不全”的患者特征识别规则,将统一的肾功能不全审核规则应用到不同药品中。

2.4.2 肝功能不全患者用药 大多数情况无法从说明书或其他资料获得更多根据肝功能调整剂量的具体提示,多为“肝功能不全患者慎用/禁用”之类的提示。这部分规则,需结合诊断、检验检查指标等信息评估“患者特征”是急性/慢性肝功能不全,并进行系统Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分,判断患者肝功能不全等级。

2.4.3 妊娠哺乳期用药 说明书提供的妊娠哺乳期安全用药信息不足,按照妊娠哺乳期用药安全分级,参考相关指南、文献等,对用药安全性、用法用量、注意事项等制定审核规则。如华法林钠片,说明书中规定怀孕是华法林的禁忌,华法林能通过胎盘并造成流产和胚胎畸形,在美国食品药品管理局(FDA)妊娠用药安全 分级X;《华法林抗凝治疗的中国专家共识》^[6]认为,妊娠期间华法林的剂量不超过5 mg·d^-1,发生胚胎病的风险很低,可以应用华法林至36周;《ACCP 抗栓治疗与血栓预防临床实践指南(第9版)》^[7]建议妊娠患者血栓风险极高时全程给予华法林抗凝,例如植入人工机械瓣膜的患者,如果患者用药剂量大,可以在孕6~12周时给予肝素或低分子肝素。

2.4.4 老年人用药 以说明书中老年人用药相关提示为基础,同时结合老年人肝功能、肾功能情况,制定老年人用药审核规则。另外,参照《老年人慎用药物指南》^[8]、《中国老年人潜在不适当用药判断标准》^[9]、《老年人潜在不适当用药Beers标准》^[10]等制定老年人用药提示。

2.4.5 儿童用药 非儿童专用的药品,多数说明书缺乏儿童用药方法,有的仅提示“儿童慎用/禁用”“在医生指导下使用”“无儿童使用数据”等,部分提示具有参考意义,但也有较多提示缺乏参考性,或因药品生产企业缺乏相关临床试验,规避风险而给出笼统提示,不能满足临床诊疗需求。参考儿童疾病诊治指南以及《中国国家处方集》(儿童版)等,对药品的儿童用药安全性、用法用量以及注意事项等制定审核规则。

系统中的相互作用主要来源于说明书,在审方工作中发现,有大量的相互作用提示临床意义不明确,频繁的警示容易给医师开具医嘱以及审方药师审方造成困扰。利用Lexicomp、用药助手、药智数据等数据库提供的相互作用信息,查找循证证据,结合临床医生和药师的意见,保留有临床意义的相互作用,对不确定、后果不严重的相互作用低警示级别提示或不提示。

溶媒的选择以及与其他药物的配伍合理性,是保证输液物理、化学、药效学稳定的前提。根据药品说明书规定,参考《注射剂安全应用与配伍》^[11],对输液的配伍问题制定审核规则。注意同一药品给药途径不同时,溶媒选择有时不同;因制剂的特殊性,严格限制溶媒选择的药品;合理使用溶媒量,即控制输液的稀释浓度,保证输液的规范配制,避免因浓度过高导致的药品不良事件;注意与其他药品混合使用时,是否存在配伍禁忌;对有输注速度、遮光等要求的输液应给予相应提示。

2.7.1 高危药品 高危药品主要包括胰岛素、高浓度电解质、肌肉松弛剂及细胞毒药品等。此类药品除常规规则外,需要根据每种药品的特性制定更加详细的用药规则以避免风险。

2.7.2 医保/医院管理规定 将一些医保和医院管理规定嵌入系统。对于一些男/女性专用药品,按性别设置规则,例如保妇康栓、更年安片、痛经宝颗粒等为女性专用药品,当患者性别为男性时,处方将无法开具。

2.7.3 全肠外营养方案 全肠外营养制剂的方案审核规则,内容包括禁忌证,例如脂肪乳、氨基酸使用禁忌证;适应证,例如肾功能不全专用型氨基酸注射液、肝功能不全专用型氨基酸注射液;配方给药量,例如总氨基酸量、总脂肪量、谷氨酰胺量、总糖量、微量元素给药量等;离子量,例如一价阳离子量、二价阳离子量等;浓度要求,例如总氨基酸浓度、谷氨酰胺浓度、葡萄糖浓度等;以及液体量、渗透压、糖脂比、热氮比等。处方审核规则设置的部分案例见表2。

在用法用量、适应证、禁忌证等多方面对处方的合理性首先进行系统审核,同时药师根据系统审方结果再次人工审核,通过两轮审核,最大程度地避免不合理处方。目前,已有较多的医疗机构使用审方系统,但在实际运行中仍然存在很多问题,如现有的审方系统基础规则均基于药品说明书,该审核方式较为刻板,不可避免地存在“假阳性”和“假阴性”的审核结果,影响医师对审核结果的接受度^[16];审方软件只能提供普遍性信息,在实际应用中很难做到有针对性地个体化分析^[17];难以做到及时更新处方审核知识库,问题处方的预警不能满足合理用药的需求等,对此已有学者对处方审核系统运行中存在的问题进行探讨,就优化处方审核规则提出自己的意见^[18],合理的审方流程和完善的药品知识库是保障处方审核系统顺利平稳运行的重要内容。

首先确定问题处方等级,有利于根据不同等级区分处理方式,对可能存在的低风险问题仅予信息提示或直接不提示,对确定存在或风险概率较大的处方推送至药师处进一步审核,对禁止使用的处方予以直接拦截。既能保证对所有处方进行审核,又减少了需要人工审核的处方量。其中,人工审核的处方主要为5级和7级问题,从“处方开具→系统审核→问题处方系统提示→医师未处置的问题处方传送给药师审核→不合理处方退回→医师修改处方→处方再次进入审方流程”的过程,要求药师对问题处方快速反应,并与医师形成联动,尤其对门诊处方的审核,患者在医师处停留时间较短,医师保存处方后,如果有5级、7级问题处方,药师应在30 s内给出回复并阐明理由,对药师的专业能力提出了较大的挑战。而住院患者往往病情复杂,对住院患者医嘱的审核需要综合考虑患者的个体情况、检验检查等,同样应保证在不影响医疗进程的前提下,迅速对问题处方作出反馈,避免医师在医嘱开具后因需要进行外科手术或门诊坐诊不能及时调整修改问题医嘱的情况。在确保处方的合理性后,才进入收费和调剂的流程。

以药品说明书为基础,同时要关心临床诊疗的实际需求,在充分的循证医学的基础上,对超说明书用药的合理性进行评估。审方活动既要防止不合理处方开具,也应注意避免完全参照药品说明书执行而忽视临床诊疗活动的合理需求。如说明书对儿童用药、妊娠哺乳用药的模糊指导,在一些情况下甚至造成误导,导致医师无法以其为依据为患者开具针对性处方;某些药物,例如枸橼酸西地那非说明书批准用于治疗“男性勃起障碍”,而其在治疗“肺动脉高压”中应用已具有丰富的临床经验和循证证据。因此,在制定药品规则的过程中,应寻求说明书外具有指导意义的药品使用方法的补充,从而增加规则提示的科学性,也更利于提高临床医师对审核结果的接受度。

另外,我院将一些专业要求较高的审方规则融入系统中,例如通过TPN方案规则的制定,解决了一直以来实现细致而全面的TPN处方全院审核的难题;而适应证、禁忌证等规则,以往之所以存在困难主要原因为医院诊断库不规范,同时新的诊断又不断产生,药品规则难以纳入所有诊断,时常有漏跑规则的情况发生,此次经过梳理,以及通过将诊断、实验室检验结果等综合指标定义“患者特征”,可用于不同药品的相同适应证和禁忌证,简化了药品规则,具有较强的适用性。