引用本文
倪明, 田德英. .细菌耐药——挑战与对策[J]. 医药导报, 2016,35(3): 219-223
Ming NI, Deying TIAN. .Bacterial Resistance——Challenges and Strategies[J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(3): 219-223  
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细菌耐药——挑战与对策
倪明, 田德英
华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科,武汉 430030

作者简介: 倪明(1976-),女,湖北荆州人,副教授,副主任医师,博士,主要研究方向:细菌耐药机制。电话:027-83663604,E-mail:niming@tjh.tjmu.edu.cn。

收稿日期: 2015-10-22 修回日期: 2015-11-18
摘要

当前细菌耐药形势严峻。中国细菌耐药性监测网(CHINET)数据显示,革兰阴性菌分离率逐年上升,其中耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌不仅检出率迅速上升,且多为广泛耐药菌株;广泛耐药甚至泛耐药非发酵菌,尤其是鲍曼不动杆菌的分离率仍较高,这些高度耐药的革兰阴性菌所致感染病死率高,已引起临床广泛关注。多重耐药革兰阳性菌方面,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌平均检出率仍较高,耐万古霉素肠球菌分离率稳定,我国尚未分离出耐万古霉素金黄色葡萄球菌。了解本地细菌耐药的流行病学变化,才能根据患者病情制定恰当的用药策略。对于重症感染患者,及早使用抗菌药物、恰当降阶梯治疗可以降低病死率。合理的给药方式可使抗菌药物发挥最大作用,同时注意抗菌药物诱导内毒素释放等影响因素才能提高细菌感染性疾病治疗效果,降低不良反应。

关键词: 抗菌药物; 耐药菌; 金黄色葡萄球菌; 耐甲氧西林; 鲍曼不动杆菌
中图分类号:R978.1 文献标志码:A 文章编号:1004-0781(2016)03-0219-05 doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.03.001
Bacterial Resistance——Challenges and Strategies
Ming NI, Deying TIAN
Department of Infectious Disease,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China
Abstract

Bacterial resistance to antibiotics is currently a serious health concern.According to the data from the surveillance of bacterial resistance in China (CHINET),the isolation rates of gram-negative bacteria have been rising annually.Among the gram-negative organisms,the isolation rate of Carbapenem-resistant enterobacteriaceae,especially extensive drug-resistant strains,has been increasing rapidly.The isolation rate of extensive drug-resistant or pandrug-resistant non-fermenting bacteria,especially Acinetobacter baumanii,is still relatively high.These extensive drug-resistant gram-negative bacteria cause high mortality,which has drawn great attention in clinical settings.On the part of multidrug-assistant gram-positive bacteria,the isolation rate of vancomycin-resistant enterococci remains stable but rates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci are still high.Staphylococcal strains have not yet been found resistant to vancomycin in China.Understanding the epidemiology of local drug-resistant bacteria facilitates the development of appropriate antibiotic strategies.The mortality of patients with severe infection may be improved by early use of antibiotics and appropriate de-escalation therapy.Rational use of antibiotics and recognition of the influence factors,such as antibiotic-induced endotoxin release,may maximize the efficacy of antibiotics and minimize the adverse reactions.

Keyword: Antibiotics; Drug-resistant bacteria; Staphylococcus aureus; methicillin-resistant; Acinetobacter baumanii

抗菌药物是人类在医药领域取得的最伟大成就之一。自20世纪40年代青霉素被应用以来,各种新型抗菌药物不断涌现,感染性疾病的病死率大大降低。但人们在庆幸一代又一代新型广谱高效抗菌药物出现的同时,也惊叹越来越多的耐药菌株种类和越来越高的耐药比例。当前,各种多重耐药、广泛耐药甚至泛耐药菌株的世界性流行成为全球抗感染领域的重大挑战,如耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、广泛耐药非发酵菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和肠球菌都是临床治疗的难点问题。关注细菌耐药的流行病学变化、正确选择抗菌药物、合理应用抗菌药物是提高细菌感染性疾病治疗效果、降低不良反应及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。

1 临床重要致病菌的流行和耐药现状

2012年,由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起,欧美多国专家共同制定了多重耐药(multidrug resistance,MDR)、广泛耐药(extensive drug resistance,XDR)、泛耐药(pandrug resistance,PDR)暂行标准定义。简而言之,对3类及3类(每类中的1种或1种以上)以上抗菌药物不敏感就可以定义为MDR;XDR指对除1类或2类抗菌药物外的所有抗菌药物不敏感;PDR则指对所有代表性抗菌药物均不敏感[1]。

1.1 革兰阴性菌

根据中国细菌耐药性监测网(CHINET)的数据,2005年—2014年,我国大型教学医院临床分离菌中革兰阴性菌的分离率逐年上升,2014年达到73%[2]。2014年分离率排名前四位的细菌分别是大肠埃希菌(20.9%)、克雷白杆菌属(14.3%)、不动杆菌属(11.1%)、铜绿假单胞菌(9.5%)[2]。CHINET统计数据显示,历年来肠杆菌科细菌一直是分离率最高的革兰阴性菌。2014年,大肠埃希菌、克雷白杆菌属(肺炎克雷白杆菌和产酸克雷白杆菌)和奇异变形杆菌中产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases,ESBLs)株分别占55.8%,29.9%和24.0%。肠杆菌科细菌中产ESBLs菌株对测试药物的耐药率均比非产ESBLs株高。碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae,CRE)的分离率逐年上升,克雷白杆菌属(绝大部分为肺炎克雷白杆菌)中CRE检出率从2010年8.9%上升至2014年13.4%。CRE不仅检出率上升迅速,且多数对其他抗菌药物耐药,即CRE中多数菌株为XDR,所致感染的病死率高,故美国疾病控制与预防中心(Center for Disease Control and Prevention,CDC)细菌耐药报告中将其列为最高级别“紧急威胁”[3]。

非发酵革兰阴性杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率高于肠杆菌科细菌。鲍曼不动杆菌仅对多粘菌素B、替加环素和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率<40%,分别为1.9%,12.2%和37.7%;铜绿假单胞菌对多粘菌素B、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林的耐药率低于20%,分别为2.4%,9.4%,14.4%,14.9%,14.9%,15.5%,16.0%,18.7%,19.8%。广泛耐药甚至泛耐药非发酵革兰阴性杆菌,尤其是鲍曼不动杆菌的分离率较高。根据CHINET统计数据,2008年—2014年,广泛耐药鲍曼不动杆菌的分离率分别为10.90%,17.00%,21.40%,21.20%,17.60%,14.60%,19.69%;广泛耐药铜绿假单胞菌的分离率分别为2.1%,1.7%,1.7%,1.8%,1.5%,2.0%,1.6%。

1.2 革兰阳性菌

根据CHINET 2014年资料,金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐甲氧西林株的平均检出率分别为44.6%和83.0%。耐甲氧西林株(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌,methicillin-resistant coagulase negative staphylococcus,MRCNS)对β内酰胺类抗菌药物和其他测试药物的耐药率均显著高于甲氧西林敏感株(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MSSA和甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,methicillin-sensitive coagulase negative staphylococcus,MSCNS)。92% MRSA菌株对甲氧苄啶-磺胺甲唑(复方新诺明)敏感;85.6% MRCNS菌株对利福平敏感。葡萄球菌属中均未发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的菌株。肠球菌属中粪肠球菌对绝大多数测试抗菌药物(氯霉素除外)的耐药率均显著低于屎肠球菌,两者均有少数万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药株。肺炎链球菌中青霉素敏感株所占比例较2013年略有降低,青霉素中介和耐药肺炎链球菌的检出率均有所升高。

2 细菌耐药机制

临床上细菌产生耐药的机制主要包括以下:①产生抗菌药物灭活酶。常见的如各种β-内酰胺酶,近来受到广泛关注的碳青霉烯酶就属于其中一种。碳青霉烯酶是指能够明显水解至少亚胺培南或美罗培南的一类β-内酰胺酶,它包括Ambler分子结构分类的A、B、D三类酶。其中A、D类为丝氨酸酶,A类酶主要见于肠杆菌科细菌,其中由质粒介导的KPC酶易于在不同菌种中传播,已成为肠杆菌科细菌耐碳青霉烯类抗菌药物的主要原因之一。D类酶主要见于不动杆菌。B类为金属β-内酰胺酶,简称金属酶,主要见于铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌。目前已经发现的金属酶包括IMP、VIM、GIM、SPM、NDM几种类别。而对氨基苷类抗菌药物,许多菌株通过产乙酰化、核苷化和(或)磷酸化修饰酶使药物结构钝化失活。②药物作用靶位改变。如拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的对喹诺酮类抗菌药物耐药;16S rRNA甲基化酶导致几乎对所有氨基苷类抗菌药物耐药;青霉素结合蛋白(penicillin binding protein,PBP)改变导致的β-内酰胺类抗菌药物耐药。③胞内药物浓度下降,包括外膜孔蛋白通透性降低及外排泵过度表达。细菌外膜上存在多种孔蛋白,它们可形成特异性和非特异性的营养物质和亲水性抗菌药物通道,细菌发生突变失去某种特异孔蛋白后即可导致细菌耐药。另外细菌主动外排泵可将进入细菌体内的药物泵出膜外,从而逃避抗菌药物作用。主动外排系统因能特异地将进入细胞内多种抗菌药物主动泵出细胞外,导致细胞获得耐药性。如大肠埃希菌中的多药外排泵AcorAB-TolC系统可导致细菌对包括四环素、氯霉素、红霉素、β-内酰胺类、利福平、喹诺酮类、氧化剂、有机溶剂、碱性染料等多种结构不相关药物耐药;铜绿假单胞菌MexAB-OprM系统的主动外排作用也是导致铜绿假单胞菌固有多重耐药性的重要因素之一;外排泵高表达也在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。④形成生物膜。细菌生物膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体。成熟生物膜是高度有组织的结构,具有不均质性,可以快速适应环境营养条件变化而生存,较浮游状态细菌对抗菌药物的敏感性降低10-3~10-1,而且感染宿主时可以调整毒力因子释放,逃避机体免疫反应。美国CDC研究结果表明,约65%感染性疾病与细菌生物膜有关。尤其是植入物相关感染,与细菌生物膜形成密切相关。

3 抗菌药物的合理应用

不合理的抗菌药物治疗不仅导致治疗失败,更易诱发菌群失调和细菌耐药[4]。美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)和美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)的相关指南指出[5],合理的抗菌药物治疗应包括以下4个方面:①选择正确抗菌药物,即病原菌敏感的抗菌药物;②使用最佳的抗菌药物剂量;③给药途径正确,确保药物渗透感染部位;④必要时联合用药。

3.1 药物选择

3.1.1 尽可能做细菌培养和药敏试验 药敏试验结果是选择抗菌药物的“指南针”,要防止抗菌药物滥用,就必须重视细菌培养和药敏试验结果对临床用药的指导意义。病原学诊断的确立依赖于临床和实验室的有机结合,开始治疗前应正确留取标本进行病原学检查,尽可能分离病原菌,并对其作出恰当解释。因为分离出的菌株可能为正常菌群、寄殖菌或污染菌,而非真正的病原菌。对有临床意义的病原菌必须作细菌药敏试验,并根据试验结果选用窄谱抗菌药物进行针对性治疗。

3.1.2 经验用药策略 由于相当部分患者不能作出病原学诊断,而且许多病原学检查并不能很快获知结果,一般应尽早予以经验治疗。治疗策略有2种:传统的序贯疗法和近年来备受推崇的降阶梯治疗(de-escalation therapy)。低危患者可采用序贯疗法,选用抗菌药物可由低至高,但这种疗法可能遗漏主要的致病菌,或致病菌已产生耐药而使治疗失败。目前降阶梯治疗日益受到重视,即起始治疗就使用足够广谱的抗菌药物,以覆盖所有可能的致病菌,待细菌培养和药敏结果出来后,再有针对性地换用窄谱抗菌药物,目的在于以最快的速度重拳出击,迅速控制感染。其适应证是危及生命的严重感染和既往有抗菌药物治疗史、长期住院、侵袭性操作等有产生耐药可能的患者,具有高死亡风险的患者(如老年患者、合并多脏器功能衰竭及有休克表现者)也是降阶梯治疗的适合人群[5]。《2012年严重脓毒症和脓毒性休克指南》[6]提出:①应在1 h内开始有效静脉给予抗菌药物治疗,系列临床研究表明,对于重症感染患者,每延迟1 h使用有效的抗菌药物,都会导致患者病死率升高[7,8,9];②初始经验性抗感染治疗应覆盖所有可能的病原菌,并且对感染部位有良好的组织穿透力;③抗感染方案应每日进行评价,以期降阶梯治疗,防止耐药,减少毒性,节约费用。恰当的降阶梯治疗可显著阻断病情进展,挽救生命,缩短住院时间,提高成本效益比(cost-effect ratio)[10]。

3.1.3 考虑内毒素释放问题 对于革兰阴性菌败血症患者,有些广谱抗菌药物能有效控制菌血症,但临床资料证明患者的病死率仍然很高,其原因可能与抗菌药物诱导细菌释放内毒素有关。在抗菌药物治疗过程中,随着细菌的裂解,内毒素从细菌细胞壁外膜释放后进入血液循环,因而可能加重内毒素血症,从而促进一系列炎症反应, 造成机体严重而广泛的病理损伤。在体外细菌培养系统中, 已发现多种抗菌药物如β-内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类药物等均能引起不同程度的内毒素释放。目前对严重感染的治疗,已从只注重抗菌治疗逐步发展至针对感染和一系列继发反应的综合治疗,这就要求既有效控制感染,又不导致全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS) 的恶化,因此选择杀菌过程伴随较低水平内毒素释放的抗菌药物具有重要的临床意义。影响内毒素释放的因素包括给药方式、抗菌药物种类、抗菌作用机制、细菌种类[11,12]。一般来说,间断给药内毒素释放多于连续给药,β-内酰胺类抗菌药物诱导内毒素释放多于氨基苷类和喹诺酮类;但亚胺培南与青霉素结合蛋白结合,使细菌形成球状体,内毒素释放快、量少;而环丙沙星使细菌形成丝状体,内毒素释放慢、量多。对不同细菌,相同的抗菌药物诱导的内毒素释放也不同,如对于肺炎克雷白菌,亚胺培南诱导的内毒素释放少于头孢他啶;而对于铜绿假单胞菌,亚胺培南与头孢他啶诱导的内毒素释放相似。

3.2 给药方式选择

应依据抗菌药物的药效学和药动学特点,合理安排抗菌药物给药途径、给药间隔、给药浓度及给药时间。抗菌药物使用间隔除考虑其半衰期外,还应考虑有无抗菌药物后效应(post antibiotic effect,PAE)及其长短。PAE指细菌与抗菌药物短暂接触后,当药物浓度下降、低于MIC或消除后,细菌生长仍受到持续抑制效应。根据药效学特性,可将抗菌药物分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性抗菌药物以β-内酰胺类为代表,其PAE短或无,杀菌作用主要取决于血液与组织中药物浓度超过致病菌MIC的时间,而与血药峰浓度关系不大,24 h内≥40%时间超过MIC才能取得较好的临床疗效,因此应该缩短用药间隔时间;浓度依赖性抗菌药物以氨基苷类和喹诺酮类为代表,有较强PAE,杀菌作用主要取决于血药峰浓度,因此全天剂量宜集中使用。碳青霉烯类抗菌药物虽然属于时间依赖性抗菌药物,有一定PAE,研究表明,增加单次剂量,延长输注时间,可以明显增加其大于MIC时间[13]。

3.3 联合用药

一般而言,联合用药的指征如下: ①病原未查明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染;②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染;③单一抗菌药物不能控制的严重感染;④需较长期用药,但细菌有可能产生耐药性者;⑤用以减少药物毒性反应。临床联合应用抗菌药在药效方面并不一定都可以增强疗效,在抗菌药之间可存在协同(1+1>2) 、相加(1+1=2)、无关(1+1=1)或拮抗(1+1<1)现象。临床用药达到协同或相加的效果,才是联合用药的目的。

当前,针对一些广泛耐药和泛耐药细菌,我国专家荟萃国内外诊治与防控的最新进展,结合我国专家的宝贵经验,制订了一系列专家共识,提出了具体的联合用药方案。例如对于广泛耐药鲍曼不动杆菌,提出了如下联合用药方案:①舒巴坦或其合剂为基础的联合(舒巴坦+多粘菌素/米诺环素/碳青霉烯类/氨基苷类);②替加环素为基础的联合(替加环素+舒巴坦/碳青霉烯类/多粘菌素/喹诺酮/氨基苷类);③多粘菌素为基础的联合(多粘菌素+碳青霉烯类/舒巴坦);④三药联合(舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类、亚胺培南+利福平+多粘菌素或妥布霉素)[14]。对于耐药性较强的铜绿假单胞菌,提出了抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类联合喹诺酮类或氨基苷类、喹诺酮联合氨基苷类、双β-内酰胺类联合、以及两药联合基础上加用多粘菌素的治疗方案[15]。中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌以肺炎克雷白杆菌为主,关于这类XDR细菌的治疗,国内目前尚无指南。现有的临床研究资料显示,含有碳青霉烯类抗菌药物的联合治疗方案死亡率最低[16]。也有研究显示,替加环素、多粘菌素、磷霉素联合治疗有效[17]。《热病——桑福德抗微生物治疗指南》第44版推荐多粘菌素E联合碳青霉烯类抗菌药物。

在过去数十年中,由于抗菌药物的滥用和不合理使用,导致耐药菌株播散,这是出现全球细菌耐药的主要因素。由于耐药细菌可在世界范围内传播,因此这不是某一个国家或地区的问题,而是一个国际性的课题,并已成为21世纪的重大公共卫生问题。合理使用抗菌药物可有效控制细菌耐药的传播、流行,减少药物不良反应,降低医院内感染的发生率,每位临床医生都应该掌握这方面的知识,更加科学、合理地使用抗菌药物,使感染性疾病得到更规范的治疗和更有效的控制。

The authors have declared that no competing interests exist.

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