儿童多通过密切接触感染MTB,感染MTB后儿童较成人更易进展为结核病。研究表明,感染MTB后,<5岁儿童5年发病率33.3%,5~14岁儿童发病率19.1%,>14岁者发病率8.7%^[6]。儿童初次感染MTB时,机体对MTB具有高度敏感性,淋巴系统广泛受累,易发生全身播散,对于免疫缺陷的儿童,更易发生全身播散^[7]。

原发肺结核及其演变是儿童结核病的主要临床类型,胸部X线片表现为原发综合征的患儿常常同时出现肺门、纵膈、肠系膜及腹膜后淋巴结肿大等广泛淋巴结病变,纵膈及肺门淋巴结肿大时可出现支气管受压症状如痉挛性咳嗽、气促和喘息,年龄越小症状越明显,病情严重时可出现呼吸困难甚至窒息。肠系膜及腹膜后淋巴结肿大可出现腹痛腹胀症状,部分患儿可进展为结核性腹膜炎或肠结核。

儿童感染MTB后病情严重时表现为粟粒性肺结核、干酪性肺炎,肺外结核如全身播散性结核病和结核性脑膜炎(结脑)多见,其发生与患儿年龄呈反比,愈年幼的患儿病情愈重、病死率愈高。部分儿童由于先天性免疫功能低下,引起全身播散性结核病,很多常见的儿童疾病如麻疹,引起短暂的免疫抑制,引起结核病的发病和进展。

儿童结核病化疗药物的剂量根据体质量计算,0~10岁儿童每日用药推荐剂量^[4,16]、用法及不良反应如下。(1)异烟肼(isoniazide,INH):10 mg·kg^-1,范围为7~15 mg·kg^-1,最大剂量300 mg。口服或静脉滴注。主要不良反应为①胃肠道反应:恶心、呕吐、食欲不振;②肝毒性:肝酶异常,黄疸;③末梢神经炎;④其他:药物热、皮疹、诱发癫。 (2)利福平(rifampicin,RFP):15 mg·kg^-1,范围为10~20 mg·kg^-1,最大剂量600 mg,口服或静脉滴注。主要不良反应为①胃肠道反应:恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等;②肝毒性;③变态反应:皮肤发红、皮疹、瘙痒、眼红、流泪。重者可出现药物热甚至剥脱性皮炎;④流感样综合征;⑤分泌物呈橘红色。(3)吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA):35 mg·kg^-1,范围为30~40 mg·kg^-1,最大剂量1.5 g,po。主要不良反应为①胃肠道反应:恶心、呕吐、纳差;②肝毒性:剂量依赖,30 mg·kg^-1很少发生;③高尿酸血症,关节痛。(4)乙胺丁醇(ethambutol,EMB): 35 mg·kg^-1,范围为15~25 mg·kg^-1,最大剂量1.0 g,po,主要不良反应为①球后视神经炎:视力下降,红绿色盲;②其他:偶有变态反应,皮疹,肝毒性。(5)链霉素(streptomycin,SM): 20~30 mg·kg^-1,最大剂量750 mg,im。主要不良反应为①听神经损害:前庭神经损害表现为头晕、眩晕、运动失调等。耳蜗神经损害表现为耳鸣、听力减退及耳聋;② 肾毒性:轻度, 如蛋白尿及管型尿。(6)对氨基水杨酸钠(sodium aminosalicylate,PAS): 150~200 mg·kg^-1,最大剂量12.0 g,口服或静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应、肝肾损害、变态反应和内分泌障碍。(7)卡那霉素(kanamycin,Km)和阿米卡星(amikacin,Am):10~15 mg·kg^-1,最大剂量750 mg,im。主要不良反应为耳毒性、肾毒性和变态反应等。

体质量<25 kg儿童INH和RFP推荐1:2固定剂量。体质量≥25 kg或年龄>10岁的儿童,抗结核药物的剂量可调整为成年人的剂量。

儿童结核病多为初治病例,推荐每日用药,剂量根据上述剂量标准,应用WHO短程化疗方案。其中对于新发的MTB涂片阳性的肺结核患儿,强化期HRZE(H:INH;R:RFP;Z:PZA;E:EMB;S:SM)治疗2个月,巩固期HR治疗4个月(2HRZE/4HR);对于新发的MTB涂片阴性肺结核患儿,采用强化期HRZ 2个月,巩固期HR 4个月或强化期HRZ 2个月,巩固期HE 6个月(2HRZ/4HR或2HRZ/6HE),复发病例采用强化期HRZES治疗2个月,HRZE治疗1个月,巩固期HR治疗5个月(2HRZES/1HRZE/5HR)。短程化疗具有疗效高、毒性小、费用少、防止耐药发生等优点。对于结核性脑膜炎和骨关节结核患儿,推荐采用2HRZ/10HR方案。慢性或耐多药结核病推荐专家指导下的标准化和个体化治疗。

儿童结核病的治疗应当遵循3个基本原则:①尽快减少机体负担;②确保有效根除体内MTB;③副作用减至最低^[17]。对于儿童结核病的治疗建议全程每日给药疗法。由于儿童的药动学与成人不同,如服用INH后乙酰化较快,目前现有的固定剂量复合剂中含INH 4~6 mg·kg^-1对儿童不合适,10 mg·kg^-1的INH剂量在儿童更为合适。

9个月HR治疗可能导致药物敏感的肺结核患儿出现耐药,且延长患儿用药时间。对严重肺结核如干酪性肺炎,可加用SM2个月,或PZA3个月,在INH高耐药地区或怀疑INH耐药时,可将EMB加入起始治疗中,一旦药敏试验证实对所有的药品敏感,可停用EMB,需注意EMB有视神经损害的不良反应,使用E亦要充分履行告知家长义务,并注意监测视野和视力。

应用糖皮质激素可促进胸控积液的吸收,减轻结核中毒症状,缩短病程,可早期应用。一般用于中等量以上的胸腔积液、合并多浆膜腔积液及合并血行播散性肺结核的病例,泼尼松1 mg·kg^-1·d^-1,最大剂量45 mg·d^-1,足量1~2周后减量,总疗程4~6周。过早停药易出现反跳。积极的胸腔穿刺抽液可缩短病程,防止胸膜肥厚,促进肺功能恢复。

强化期治疗一般为2~3个月,必须联合应用HRZ,其中HR是治疗的关键^[18]。SM和EMB不易渗透血脑屏障,但在脑膜有炎症时通透性增加,可推荐使用。一般PZA应用3个月,病情重者或恢复较慢者可延长到6个月。巩固期治疗联合应用HR,若脑脊液培养阳性或病情重、症状缓解缓慢者,疗程可延长到12~24个月。糖皮质激素有抗炎症、抗纤维性变的作用,可使中毒症状及脑膜刺激症状迅速消失、颅高压降低和脑积水减轻,为有效的辅助疗法。糖皮质激素的剂量和疗程要适中,目前常用泼尼松或泼尼松龙1.5~2 mg·kg^-1·d^-1,最大剂量45 mg·d^-1;足量糖皮质激素用4~6周后缓慢减量,根据病情在2~3个月内减完,总疗程8~12周。可以使用脱水药和利尿药控制颅高压和脑积水。常用20%甘露醇0.5~1.5 g·kg^-1,每天3或4次;甘油果糖每天1或2次。呋塞米可直接抑制钠进入正常或损伤的脑组织,缩小脑容积,降低脑脊液的生成率,使尿排出增多,剂量每次0.5~1 mg·kg^-1。醋氮酰胺为碳酸酐酶抑制药,可抑制脑室脉络丛中碳酸酐酶的作用,从而使脑脊液生成减少,降低颅压,对慢性脑积水更适用,剂量20~40 mg·kg^-1·d^-1,持续2周~6个月。侧脑室穿刺引流适用于急性脑积水及慢性脑积水急性发作,用其他降颅压措施无效,或疑有脑疝形成时。侧脑室穿刺引流有效表现为颅压增高症状很快缓解或消失,如高热下降,头痛和呕吐消失,抽搐停止,呼吸变规则,意识障碍明显好转或恢复正常。一般持续引流时间1~3周,引流量每天可达50~200 mL。如果引流时间较长者,可两侧脑室交替穿刺引流。侧脑室引流只能起到缓解症状的作用,长期引流易继发感染,对于严重梗阻性脑积水,在抗结核治疗脑脊液基本恢复正常或炎症基本控制的情况下可考虑采用脑室脑池分流术。

渗出型腹膜炎应用糖皮质激素可促进腹腔积液吸收及减少粘连发生,但粘连型和干酪型应慎用,合并肠结核时是禁忌证。大量腹腔积液有压迫症状时,可穿刺放腹腔积液,放腹腔积液后用腹带包裹腹部。对于完全性或不完全性肠梗阻,内科治疗不能缓解者,溃疡型肠结核伴肠穿孔和局限性化脓性腹膜炎经抗菌药物治疗无效者,肠道大出血,经积极抢救,不能满意止血者,局限性增殖型结核难与腹腔内肿瘤鉴别者,肿大淋巴结经内科治疗无效且产生持久性压迫症状者,形成腹腔巨大结核性脓肿不能控制时可选择手术治疗。

有渗出液时应及时加用糖皮质激素3~4周,可加速渗出液的吸收,减少粘连,防止缩窄性心包炎的产生。心包大量积液影响呼吸及心功能时应行心包穿刺抽液,亦可进行心包持续引流,缓解心包填塞症状,减少心包粘连缩窄。缩窄性心包炎一经确诊后,应手术治疗。术后需继续应用抗结核药1年。

儿童耐药结核病的治疗原则上不应给一个治疗失败的方案加单一一种抗结核药物。应从小儿接触的成年人药敏试验结果选择抗结核药品,如无药敏感试验结果,则可根据成人传染源对抗结核药的疗效来确定儿童的药品。应该每日给药,不能间歇给药,需直接督导下治疗。强化治疗阶段应当使用4种或更多的敏感药品。一线药品如敏感可以继续使用。二线药品在儿童中使用有限,但没有绝对禁忌证,其应用指南还需要开展更多临床试验^[19]。如果分离菌株对喹诺酮类和注射制剂,如Km、Am或Cm敏感,可以考虑使用。其他二线药品如异硫异烟胺、环丝氨酸和PAS在权衡利弊后也可加用。另外,听力损害在儿童耐多药结核病的治疗过程中发生率较高^[20],应当根据患儿病情及时调整药物。

RFP和蛋白酶抑制药及非核苷逆转录酶抑制药之间存在显著的相互作用,RFP可以将除利托那韦以外所有蛋白酶抑制药血浓度降低75%,在非核苷逆转录酶抑制药中,可减少依非韦伦药-时曲线下面积22%和奈韦拉平37%~58%。皮疹、肝毒性、胃肠道反应、白细胞减少、贫血和周围神经病变等不良反应既见于抗结核药,又可见于抗逆转录病毒药,二者难于区分。HIV感染患儿形成免疫重建炎症综合征^[21],在开始抗结核治疗时可出现症状恶化和疾病进展表现。合并HIV感染的儿童一般推荐强化期4种抗结核药品联合应用,总疗程9个月。如果患儿尚未开始抗病毒治疗,推荐先抗结核治疗2~8周,或根据HIV的临床和免疫阶段考虑先完成抗结核治疗。

总之,儿童结核病发病有其特点,诊断复杂,肺外结核发生率高,治疗方案的选择与成人结核病存在一定差异,需引起重视。