研究证实,肝病是感染结核病的独立危险因素,肝硬化患者的结核感染率是普通人群的15倍,发病率比普通人群增加14倍,合并耐多药结核病的风险明显高于无肝硬化者^[2]。这均与肝病患者存在不同程度的细胞免疫功能低下有关。

当肝脏发生病理改变时,肝血流灌注障碍,肝血流量减少,其分解、排泄功能及储备和再生能力下降;同时肝病患者对药物与血浆清蛋白结合能力下降,药物半衰期延长,游离药物浓度增高,增加了药物的肝脏毒性,且双重感染患者的肝损害在病理上也比单一感染严重^[3],因此有肝脏基础疾病的患者肝损伤更严重。在结核病的治疗过程中,一旦出现DILI,不仅导致结核病治疗中断、无法组成有效方案和治疗失败,还可诱导耐药性的产生,少数患者可发生急性肝衰竭而死亡。

合并基础肝病的患者在抗结核治疗时DILI的发生率,国内外报道不一致。雷建平等^[4]报道,有肝脏基础疾病患者肝损伤发生率40.4%(远高于无肝脏基础疾病组的12.3%),合并乙型肝炎患者肝损伤发生率58.5%。李双初等^[5]应用2HRE3Z3/4H3R3方案治疗初治痰涂片阳性肺结核患者,DILI发生率23.1%,其中有基础性肝病患者DILI发生率66.3%。PARK等^[6]认为,慢性肝病中抗结核药物肝损害的发生率22%,其中合并丙肝的患者中43.8%出现肝功能损害,DILI发生率是其他慢性肝病患者的2倍。

2.2.1 原发风险 抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚,总体来看,主要有2种^[7,8]:①药物代谢产物对肝脏的直接毒性作用,即可预见性DILI(即固有型DILI),其特点为剂量依赖性,个体发生率高,以急性损伤为主;②特异质性肝损伤,即不可预见性DILI,这是DILI的主要机制,属于超敏反应,大多无剂量依赖性,个体发生率较低,其发生与6号染色体高变异的HLA系统(基因多态性)密切相关。比如多数研究者认为,慢乙酰化与异烟肼所致的DILI具有关联性;细胞色素P₄₅₀(CYP)2El的C1/C1基因型与DILI有相关性,慢乙酰化型并携带该基因型的患者发生DILI的可能性更高。

2.2.2 继发风险 虽确切证据有限,但多数研究认为肝贮备功能差的肝病患者在抗结核治疗过程中更易发生DILI,且严重程度更高。导致肝脏贮备功能下降的危险因素很多,其中公认的有高龄、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病,营养不良和HIV感染等因素^[9]。我国乙肝患者数量大,乙型肝炎病毒感染是抗结核治疗发生DILI的主要危险因素之一。郑宜翔等^[10]的Meta分析显示:乙肝患者在抗结核治疗时出现DILI的危险性是非乙肝患者的5.83倍;而进一步亚组分析结果显示,HBeAg阳性免疫耐受期患者在抗结核治疗时发生DILI的危险性是HBeAg阴性非活动性HBV携带者的2.10倍。LOMTADZE等^[11]研究发现:经多元回归分析,HCV是抗结核药物性肝损害独立风险因素,且与抗结核药物性肝损害具有显著相关性。国内专家共识:结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素,这类患者DILI发生率是非感染者的5倍^[12]。PARK等^[6]研究显示:慢性肝病的抗结核药物性肝损害的独立风险因素是女性、抗结核药物种类、碱性磷酸酶基线水平,而不是肝硬化本身。

全面正确评估肝功能贮备,可减少DILI的发生。抗结核治疗前应详细了解既往史(有无酗酒史、肝病史、DILI病史、药物过敏史或过敏性疾病史等),同时应进行全面检查。有高危因素的患者需尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物,尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。一般认为,各种抗结核药物所致肝损伤发生率不同,利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺和对氨基水杨酸等所致DILI发生率较高,异烟肼所致DILI发生率较低,乙胺丁醇和喹诺酮类药物极少引起DILI,链霉素、卡那霉素、卷曲霉素和环丝氨酸等基本不会导致DILI。值得注意的是,虽然有基础肝病的患者接受抗结核治疗过程中更易出现DILI,但考虑到一线抗结核药物对MTB有确切疗效,仍是肝病合并结核病患者抗结核治疗方案的主要推荐药物,尤其是异烟肼和利福平。对于肝功能贮备良好的患者,即使合并肝硬化(代偿期),只要选用的一线抗结核药物的获益远大于肝毒性可能造成的风险,那么该治疗方案就是合适的,但应密切观察^[13,14]。肝病患者在接受抗结核治疗前,目前常规参考Child-Pugh评分法评估其肝功能,根据评估结果推荐治疗方案如下:①评分≤7分为稳定期,推荐含2种肝毒性药物的治疗方案,避免选用吡嗪酰胺;②评分8~10分为进展期,推荐仅含1种肝毒性药物的治疗方案,利福平优于异烟肼,禁用吡嗪酰胺;③评分≥11分为极度进展期,仅能选用不含肝毒性药物的治疗方案,可选用链霉素或阿米卡星、氟喹诺酮类和乙胺丁醇等药物,疗程18~24个月^[15,16]。

虽然目前对原发风险干预手段有限,但可以对继发危险因素进行全面的分析评估并针对性处理,比如调整营养状况、戒酒。对合并肝炎患者,根据不同情况作出针对性处理:若合并急性肝炎,在肝功能完全恢复之前,应避免所有具有肝毒性的抗结核药物,直至急性肝炎症状消退及血生化指标恢复正常;若合并慢性病毒性肝炎,是否抗肝炎病毒治疗及其治疗时机目前尚存在争议。推荐做法是^[12]:对合并慢性乙型肝炎患者,若具有抗病毒治疗指征,应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗,同时或稍后进行抗结核治疗;对合并丙型肝炎患者,可根据其肝功能状况,决定抗病毒和抗结核治疗时序,如肝功能状况良好,建议先进行抗结核治疗,再进行抗丙型肝炎病毒治疗。有研究认为,干扰素联合利巴韦林的抗丙型肝炎治疗,有助于提高慢性丙型肝炎患者对抗结核药物的耐受性,防止DILI发生,有利于预防已发生DILI者再次给药时发生DILI^[17]。

目前对于无高危因素的患者给予预防性使用抗炎保肝治疗是否可以减少DILI的发生尚存在争议,但对存在高危因素的患者给予预防性保肝治疗已形成专家共识^[12]。有学者^[18]对国内外抗结核治疗时给予预防性保肝药的临床试验进行系统评价后发现,各研究采用的方法学质量较差,多为小样本、无安慰药对照和非盲法临床试验,多为阳性结果,但存在发表偏倚,缺少特定人群与一般人群的亚组分析,也无法确定是否在某类人群中预防效果更好。

3.4.1 监测频率 定期监测肝功能对于诊断无症状DILI具有重要意义,可降低住院率,并提高抗结核药物治疗的依从性。但目前尚未对最佳监测频率周期形成共识,推荐做法如下^[12],①有高危因素者,前2个月每1~2周监测肝功能1次,此后若肝功能正常可每月监测1或2次;②无高危因素者,每个月监测肝功能1次;③出现肝损害可疑症状应及时监测肝功能,发生DILI后,根据肝功能损伤程度每周监测肝功能1或2次。不容忽视的是,肝病患者在抗结核治疗前及治疗期间还应定期检测凝血酶原时间及国际标准化率,以评估肝细胞合成功能^[19]。

3.4.2 结果判断 不同医学组织对DILI定义标准不一,国际医学组织理事会根据肝损伤类型(肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、血管损伤型)不同而标准不同。而国际严重不良反应协会定义DILI的临床生化学标准则是^[20]:(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN);(2)ALP≥2倍ULN,特别是伴有5'-核苷酸酶或谷氨酰转移酶升高但没有骨病者;(3)ALT水平≥3倍ULN,同时TBIL≥2倍ULN,符合以上任何一条即可达到DILI生化学诊断标准。但慢性肝病患者在抗结核治疗过程中DILI的界定非常困难,因为很难除外肝病本身所致肝损伤。我国尚缺乏抗结核药所致DILI的诊断标准,若抗结核治疗过程中生化检测显示:ALT>2倍ULN或结合胆红素>2倍ULN;或AST、ALP和TBIL同时升高,且至少1项>2倍ULN,均应考虑DILI^[12]。

3.4.3 处理措施 发生DILI后,应根据程度不同采取不同的处理措施,有基础肝脏疾病的患者,应更积极处理。首先尽可能停用有可能加重肝损害的药物(包括部分抗结核药物);其次需要选择适宜护肝药物。 护肝药物的选择,除 N-乙酰半胱氨酸(NAC)外,目前尚未见具有较高级别的保肝药治疗肝损伤的循证医学证据。目前常用的治疗DILI药物有抗氧化药、保护性物质前体药、阻止损伤发生过程的干预药或膜损伤修复药等。临床医生应根据DILI患者的病因、分型、分期、并发症及药物效能并遵循有效、适当、安全、经济等原则选用保肝药物。如肝细胞损伤型患者可选用甘草酸制剂、双环醇、还原型谷胱甘肽等;胆汁淤积型患者可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和茴三硫等;未完全戒酒者宜用多烯磷脂酰胆碱和腺苷蛋氨酸等;合并糖尿病和高脂血症者可选用多烯磷脂酰胆碱和水飞蓟素等。糖皮质激素在DILI患者中可考虑使用,尤其是高免疫性(超敏感性)患者。值得注意的是,对于有疗效者不可骤然停药,应根据病情逐渐减量,维持治疗,然后缓慢停药,以免病情反复。

根据DILI程度,酌情调整抗痨方案。笔者建议,在护肝同时不宜随便停用所有抗结核药,避免人为因素导致的治疗中断,过渡期选用不含肝毒性药物的治疗方案。