食欲素是下丘脑外侧区产生的一种兴奋性神经肽,在调整睡眠和觉醒之间起着决定性作用。食欲素神经元主要位于外侧下丘脑,上行投射到大脑皮质,下行投射到唤醒细胞群,促进觉醒状态。对动物及人体的研究发现,食欲素受体突变和发作性睡病之间有一定关系。抑制食欲素受体,可降低觉醒过度,提高睡眠连续性^[4]。在国外,苯二氮类药物是目前治疗失眠症使用最广泛的处方药,其作用于分散在脑中的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体。多导睡眠图显示,此类药物可以缩短睡眠潜伏期,提高失眠患者睡眠效率,但改变了基本睡眠结构,常伴有不良反应,如幻觉、记忆障碍、反跳性失眠、依赖性增加、残留效应等。与苯二氮类药物相比,suvorexant作用于一组小的、选择性的神经元组,协调唤醒与睡眠之间的过渡。正是由于这种选择性的作用机制,降低了其不良反应和药物滥用,因此,相较于苯二氮 类药物和其他镇静催眠药,suvorexant具有潜在的优势^[5]。

口服suvorexant 10 mg后生物利用度约82%,吸收良好。给药剂量超过10~80 mg时,其吸收与剂量成反比^[6]。空腹给药达峰时间( t_max)为2 h。与食物同服 t_max可延长,但食物不影响suvorexant的峰浓度( C_max)。因此,可以空腹或不空腹服用,但若患者想快速进入睡眠状态,则应空腹服用。 t_1/2平均为12 h,达到血浆稳态浓度需3 d,AUC平均为49 L,与血浆蛋白结合率较高。该药主要经肝脏细胞色素氧化酶CYP3A4和CYP2C19代谢,产生无活性的羟基代谢物,在轻中度肝功能损伤的患者中半衰期为19 h。主要排泄途径是粪便(66%)和尿液(23%),对于严重肾功能不全患者(肌酐清除率≤30 mL·min^-1),suvorexant排泄与健康人相似。

年龄和种族对suvorexant的药动学无影响,但性别和体重指数对suvorexant药动学影响有显著差别。研究发现^[7],与男性比较,女性AUC、 C_max和平均浓度有所增加(分别增加了17%,9%,5%),在肥胖女性中更明显,AUC、 C_max平均增加了46%和25%。FDA推荐,在肥胖女性中,谨慎增加suvorexant给药剂量。

suvorexant治疗失眠症的疗效和安全性在3项有500余例受试者参与的临床试验中得到验证。研究显示,与服用安慰药的受试者比较,服药者入睡更快,夜间醒来的时间更少。

MICHELSON等^[3]评估suvorexant的安全性和耐受性。患者服药1年,此后2个月停药,评定潜在的反跳和停药反应。<65岁患者服用40 mg,>65岁患者服用30 mg。结果表明,患者耐受性较好,没有严重安全性问题、反跳或停药反应。第二个评价目标是在治疗1个月后评估提高患者睡眠时间(total sleep time,sTST)和入睡时间(time to sleep onset,sTSO)的有效性。与安慰药比较,suvorexant对sTSO(-18 vs-8.4 min; 95% CI =-14.6~-4.5; P=0.000 2)和sTST(38.7vs16 min;95%CI=16.4 ~29.0; P<0.000 1)均有所提高。研究还表明,1年以上suvorexant治疗对患者有益。

HERRING等^[8]进行了一项短期交叉试验,该研究纳入18~64岁失眠患者,随机服用以下4种剂量之一(10 mg, n=62;20 mg, n=61;40 mg, n=59;80 mg, n=61),安慰药组( n=249)。周期为2个4周,中间间隔1周,在每个周期的第1天和第28天,通过夜间交叉多导睡眠图(polysomnogram,PSG)评估其有效性。主要终点是睡眠效率(定义为TST除以睡眠时间),次级终点是入睡后苏醒时间(wake after sleep onset,WASO,定义为持续入睡时间后的持续觉醒时间)和潜伏期到持续睡眠时间(latency to persistent sleep,LPS,定义为从准备睡眠到持续入睡)。结果显示,与安慰药比较,TST、WASO和LPS具有明显的剂量相关性。不良反应少,与剂量成正比,>5%患者中困倦是唯一的不良反应。尤为值得注意的是,随着剂量增大困倦患者数量明显增加(10 mg,1.6%;20 mg,4.9%;40 mg,10.2%;80 mg,11.5%)。仅有1例次日过度嗜睡的报道,该患者服用剂量为80 mg。

SUN等^[9]在18~45岁、健康男性志愿者中进行随机双盲安慰药对照、4周期交叉研究,评估suvorexant在睡眠参数方面的影响,增加第5周期完成单独的药动学评估。每个周期,对患者进行2个晚上的评估,第1晚患者不服用任何药物,第2晚患者在交叉多导睡眠图记录前1 h随机应用以下4种剂量之一(10,50,100 mg或安慰药)。5个周期以至少96 h的洗脱期隔开。以精神运动行为测试和主观评定评估次日残留效应。在第5周期,患者服用10,50或100 mg剂量评价suvorexant的药动学。与安慰药比较,超过8 h的记录显示,suvorexant所有剂量均有明显的促进睡眠效应,对PSG睡眠分期、慢波活动或δ波没有明显影响。50~100 mg剂量明显降低了LPS、TST、WASO。10 mg剂量明显降低了WASO。试验表明,与安慰药比较,uvorexant 100 mg残留效应增加差异有统计学意义(100 mg,20.5% ;10 mg,4.5%;50 mg,4.8%)。suvorexant在这些患者中耐受性较好,无严重的不良反应报道。

以上研究有局限,未排除试验中患者是否患有其他疾病、物质滥用史、酗酒史,或使用其他精神药物史^[8,9]。另外,以上3项试验均未使用非药物方法或介入睡眠疗法(如限时睡眠、刺激控制程序、放松训练、认知行为疗法、睡眠卫生指导、同时服用药物调整),其治疗选择推荐在最近的美国睡眠医学学会指南上(American Academy of Sleep Medicine,AASM)^[10]。

FDA批准4种规格(5,10,15,20 mg片剂)suvorexant用于治疗失眠症^[2]。批准剂量较小,主要考虑其较大剂量下存在残留效应,包括困倦和驾驶能力受损。与安慰药比较,所有临床试验研究中,suvorexant均未导致次日精神运动损伤。在一项尚未公布的研究中发现,服用较大剂量suvorexant对驾驶操作表现出一定的影响。基于试验的评价标准,FDA作出结论:suvorexant 10 mg有效,超过20 mg提高睡眠作用不明显,应更关注其安全性。suvorexant推荐剂量为10 mg,睡前30 min内服用,在计划清醒之前至少保持7 h,最大推荐剂量每日不超过20 mg。在肥胖女性和服用CYP3A4抑制药的患者中,应该减少剂量以降低不良反应^[6],老年患者或肝肾损伤患者无需调整剂量。

早期临床试验已经表明,suvorexant具有很好的安全性和耐受性,且不良反应较少(罕见的思维与行为异常,记忆丧失,焦虑,睡眠麻痹,下肢无力)^[8]。困倦、疲劳、头痛是suvorexant临床最常见的不良反应,其他不良反应包括头痛、口干、咳嗽、上呼吸道感染,并且不良反应与药物剂量有关,女性较男性发生率高,成人与老年患者不良事件发生率相似。

临床试验中未发现suvorexant有显著的依赖性,FDA将其分类为四级管制药物^[11]。在一项未公布的研究中,以安慰药和15,30 mg的唑吡坦为对照,FDA评估了suvorexant40,80,150 mg在娱乐性吸毒者中的使用情况。在主要终点suvorexant和唑吡坦的效应相似,但在其他研究范畴中,唑吡坦表现出更多的滥用倾向,滥用不良事件唑吡坦比例为58.3%,suvorexant为30.6%。

大剂量suvorexant(≥20 mg)可能增加损伤运动协调的风险、睡眠麻痹、幻觉、日渐催眠状态,患者每天晚上不应服用超过20 mg^[6]。如果第2天从事驾驶或其他需要保持完全警觉的活动,应谨慎服用,大剂量可能引起危险复杂的睡眠行为(如梦驾症),尤其与其他中枢神经系统抑制药物和酒精同服时。发作性睡病是suvorexant的禁忌证。使用suvorexant患者应周期性评价困倦和中枢神经系统抑制作用。

因为suvorexant经过CYP3A4酶代谢,联合使用中等强度的CYP3A4抑制药可以增加其血药浓度^[6],此时,推荐剂量是5~10 mg·d^-1。其不推荐用于使用强效CYP3A4酶抑制药患者(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦)。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英可以降低suvorexant浓度和作用。避免与其他中枢神经系统抑制药物、酒精合用,以免增加中枢抑制作用和复杂睡眠行为的潜在风险,如梦驾症和晕倒。

苯二氮类药物存在较高身体依赖性、停药反应、残留效应及其他睡眠异常行为、逆行性遗忘等不良反应,尤其是有药物滥用和酗酒史的患者,此外,因其可增加晕倒的风险,应避免给予老年患者,这些都限制了苯二氮类药物的使用^[12]。而suvorexant作用更集中,理论上身体依赖性较小,临床试验也尚未发现药物滥用。健康男性多导睡眠图研究表明,低剂量suvorexant(10 mg·d^-1),未发现残留效应的证据。一项尚未公布的随机双盲安慰药和交叉试验发现^[3],与安慰药和唑吡坦比较,suvorexant单次给药对睡后被唤醒的老年患者的记忆力、精神运动行为有极微小的损伤。更有研究显示,使用suvorexant长达12个月后未发现耐药性的证据。

尽管suvorexant与其他失眠药物的相对有效性有待更深入的研究,但临床试验已表明其显著降低药物滥用,其治疗效果和低依赖性可望成为一种更有效、低毒的新型催眠药。目前该药尚未在我国上市。