.[J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(3): 296-299
作者简介: 王素娟(1981-),女,河南舞阳人,主管药师,学士,主要研究方向:药物分析。电话:0371-65587172。
通信作者: 林晓贞(1977-),女,河南襄城人,主管药师,硕士,主要研究方向:临床药学。电话:0371-65587775,E-mail:linxiaozhen588@qq.com。
目的 制备头孢克洛缓释片并对其体外释放度进行考察。方法 以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,湿法制粒压片制备头孢克洛缓释片,采用相似因子法评价头孢克洛缓释片体外释放行为。考察HPMC黏度及用量、填充剂种类、释放介质及硬度对药物释放速度的影响。结果 头孢克洛缓释片的体外释放行为符合零级释药动力学方程。HPMC黏度及用量、填充剂种类、释放介质对药物的释放速度有较大影响,而硬度对药物的释放速度无显著影响。结论 制得的头孢克洛缓释片缓释效果良好,且制备方法简单,适于工业化生产。
头孢克洛为第2代口服头孢菌素类抗菌药物,其抗菌作用的机制为使转肽酶失活,干扰细胞壁合成[1],临床主要用于治疗敏感病原菌引起的感染。头孢克洛属于典型的时间依赖型抗菌药物,其体内杀菌作用主要取决于血液与组织中药物浓度超过致病菌最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的时间(
羟丙甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)具有良好的生物相容性,无毒,可压性好,流动性好,特别是其释药特性不受胃肠道pH值影响,已作为缓控释辅料被广泛用于医药领域[3]。笔者尚未见HPMC(K100LV)和HPMC(K4M)联合应用的报道,现以两者作为骨架材料,制备头孢克洛缓释片,并对药物体外释放的影响因素进行全面考察。
头孢克洛原料(印度LUPIN LIMITED,批号:071120251,含量:99.2%);HPMC[K100LV(批号:PD317430)、K4M(批号:TH23012N11)、K15M(批号:RK08012N31)],陶氏化学公司,批号:PD317430);微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC,台湾明台化工股份有限公司,批号:P115814532);头孢克洛受试制剂(药物制剂新技术国家重点实验室,规格:每片0.375 g),参比制剂(礼来苏州制药有限公司,批号:070103,规格:每片0.375 g)。头孢克洛对照品(中国食品药品检定研究院,批号:20070701,含量:99.8%)。
RC806溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司);UV2401型紫外分光光度计(日本岛津公司)。
处方:头孢克洛 375 g、HPMC(K100LV) 25 g、HPMC(K4M) 35 g、MCC 40 g、5%聚维酮K30乙醇溶液适量、硬脂酸镁5 g。制备方法:头孢克洛过80目筛(筛孔内径:180 μm),按处方量称取头孢克洛、HPMC(K100LV)、HPMC(K4M)、MCC,充分混匀,加入5%聚维酮K30乙醇溶液适量制软材,过20目筛(筛孔内径:830 μm)制粒,45 ℃干燥至水分5.0%以内,过18目筛(筛孔内径:880 μm)整粒,加入硬脂酸镁,混匀,采用16 mm×7 mm浅凹冲模压片,控制片剂硬度80~120 N,即得头孢克洛缓释片(每片含头孢克洛0.375 g)。
2.2.1 吸收波长的选择 分别按处方比例取头孢克洛原料和辅料适量精密称定,加0.1 mol·L-1盐酸制成含头孢克洛25 mg·L-1溶液,滤过,取续滤液在200~400 nm波长范围内进行紫外扫描,头孢克洛在265 nm波长处有最大吸收,辅料在此波长无吸收,故选择265 nm为测定波长。
2.2.2 标准曲线的绘制 取头孢克洛对照品适量精密称定于100 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1盐酸溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成500 mg·L-1储备液。分别精密量取上述储备液0.5,1,1.5,2,2.5,3.0 mL置50 mL量瓶,用0.1 mol·L-1盐酸稀释至刻度,摇匀,分别在265 nm波长处测定吸光度( A),以 A对浓度( C)进行线性回归,得回归方程: A=0.022 4 C-0.000 7, r=0.999 9。结果表明,头孢克洛在5.0~30.0 mg·L-1范围内线性关系良好。
2.2.3 回收率实验 取处方量80%,100%和120%头孢克洛原料各3份精密称定,加入处方量辅料,分别加0.1 mol·L-1盐酸制成含头孢克洛20,25,30 mg·L-1的溶液,滤过,取续滤液在265 nm波长处测定吸光度,计算回收率。回收率分别为99.3%(RSD=0.74%),99.9%(RSD=0.50%)和99.3%(RSD=0.86%)。
2.2.4 释放度检查方法 照释放度测定法(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X D 第一法),采用溶出度测定法第一法装置,以0.1 mol·L-1盐酸溶液900 mL为释放介质,转速100 r·min-1,依法操作,在0.5,0.75,1,1.5,2,3,4 h分别取溶液7 mL,滤过,并及时在操作容器中补充上述释放介质7 mL;取续滤液用0.1 mol·L-1盐酸溶液适当稀释后于265 nm波长处测定吸光度;另取头孢克洛对照品适量,用0.1 mol·L-1盐酸溶液稀释成25 mg·L-1溶液,作为对照品溶液,同法测定,计算每片在不同时间点累积释放度。
2.2.5 释放曲线相似性评价 以相似因子 f2( f2=50·log{[1+(1/ n)
2.3.1 HPMC黏度及用量对药物释放的影响 固定处方中其他成分不变,分别选用K100 LV、K4M及K15M为阻滞剂,且用量均为50 mg,考察HPMC黏度对药物释放的影响,结果见表1和图1。随着HPMC黏度的增加,药物释放速度明显减慢,可能是因为凝胶层黏度越大, 骨架溶蚀速度越慢,从而使药物的释放速度减慢。结果表明HPMC黏度对药物释放影响显著。
 | 表1 HPMC黏度对药物释放的影响 |
 | 图1 HPMC黏度对药物释放的影响 |
固定处方中其他成分不变,选用K4M为阻滞剂,用量分别为30,50及70 mg,考察HPMC用量对药物释放的影响,结果见表2和图2。随着HPMC用量的增加,药物释放速度明显减慢,可能是因为HPMC用量的增加使骨架片的凝胶层增厚,骨架溶蚀速度减慢,从而使药物的释放速度减慢。结果表明HPMC用量对药物释放影响显著。
| 表2 HPMC用量对药物释放的影响考察 |
 | 图2 HPMC用量对药物释放的影响 |
2.3.2 填充剂的种类对药物释放的影响 固定处方中其他成分不变,且填充剂用量为40 mg,分别选用微晶纤维素、乳糖为填充剂,考察填充剂种类对药物释放的影响,结果见表3和图3。与不加填充剂的缓释片相比,加入微晶纤维素或乳糖的缓释片 f2值分别为47,41。结果表明,微晶纤维素、乳糖均可显著增加药物的释放,但当选用水溶性乳糖作为填充剂时,药物前期突释较严重,因此笔者选用水不溶性微晶纤维素为填充剂。
| 表3 填充剂种类对药物释放的影响考察 |
 | 图3 填充剂种类对药物释放的影响 |
2.3.3 释放介质对药物释放的影响 选用水、0.1 mol·L-1盐酸及pH值4.0醋酸盐缓冲液(0.05 mol·L-1醋酸-0.05 mol·L-1醋酸钠=16.4:3.6)作为释放介质,考察释放介质对药物释放的影响,结果见表4和图4。结果表明,药物在0.1 mol·L-1盐酸中的释放速率快于在水和pH值4.0醋酸盐缓冲液中的释放速率,释放介质对药物释放影响显著。
| 表4 释放介质对药物释放的影响 |
 | 图4 释放介质对药物释放的影响 |
2.3.4 硬度对药物释放的影响 对同一处方采用不同压力制备硬度不同的片剂,使缓释片的硬度分别为80 N、100 N、120 N,考察硬度对药物释放的影响,见表5和图5。结果表明,硬度在此范围内对药物释放几乎无影响。
| 表5 硬度对药物释放的影响考察 |
取参比制剂及受试制剂,分别选用水、0.1 mol·L-1盐酸以及pH值4.0醋酸盐缓冲液作为释放介质,考察不同释放介质中两者体外释药曲线的相似性,见表6。结果表明,在上述3种不同pH值释放介质中,受试制剂与参比制剂体外释药曲线相似因子 f2均>50,两者体外释药曲线相似。
| 表6 体外释药曲线相似性评价 |
将本品在水、0.1 mol·L-1盐酸溶液及pH值4.0醋酸盐缓冲液中的释放数据分别用零级释放模型、一级释放模型和Higuchi模型进行拟合,结果见表7。
| 表7 体外释放数据拟合方程 |
结果表明,在上述3种不同pH值释放介质中,本品体外释药曲线采用零级和Higuchi方程均能较好地拟合,综合考虑拟合方程的相关系数和截距,选择零级动力学方程描述,本品体外释放规律符合零级释药动力学方程。
HPMC(K4M)具有适宜的水化速度和溶蚀速度,可以较好地控制药物释放,然而使用单一黏度的HPMC不能维持药物近零级释放,与参比制剂有较大差距。联合应用水合速度较慢的高黏度HPMC(K4M)与水合速度较快的低黏度HPMC(K100LV)作为骨架材料,可以维持药物近零级释放,一定程度上避免亲水凝胶骨架片的突释效应。
本品处方工艺可行,制备方法简单,适于工业化生产。
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