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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 杨俊涛, 段少峰, YANG Juntao, DUAN Shaofeng
目的 研究盐酸帕罗西汀口崩片最优处方工艺。方法 采用单因素实验法,以休止角、崩解时间为指标对崩解剂、填充剂、润滑剂进行考察,并对矫味剂和片剂硬度进行选择,使用模糊综合评价法联合正交实验设计,以口感(酸甜度)、质感(沙砾感度)和崩解时间作为评定指标,对崩解剂交联聚维酮(PVPP)、填充剂微晶纤维素(MCC)和甘露醇用量进行优化。结果 盐酸帕罗西汀口崩片最优处方为PVPP 13%,MCC 32%,甘露醇38%,阿斯巴甜1%,柠檬酸2%,硬脂酸镁0.7%。结论 该处方工艺合理,质量稳定。
Objective To study the optimal formulation and technology of paroxetine hydrochloride orally disintegrating tablets. Methods The types and dosages of disintegrants,fillers,flavor correctants and lubricants were investigated by single factor test with disintegration time as the index.Fuzzy comprehensive evaluation combined with orthogonal test design was used to optimize the dosage of disintegrant PVPP,filler MCC and mannitol with taste (sweetness and sour),texture (gravel sensibility) and disintegration time as the evaluation index. Results The optimal formulation of paroxetine hydrochloride orally disintegrating tablets were PVPP 13%,MCC 32%,mannitol 38%,aspartame 1%,citric acid 2%,magnesium stearate 0.7%. Conclusion The prescription process is reasonable and the quality is stable.
开放科学(资源服务)标识码(OSID)
盐酸帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物,国内已有普通片剂上市。可采用盐酸帕罗西汀与聚合物材料混合制备口崩片,但该研究方法尚不成熟。研究发现,在胃肠道中聚合物的浓度一直在临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC)值之上,药物在胃肠道中并没有完全释放,限制了其生物利用度的提高,而且聚合物胶束体内清除机制、在血液循环中的解离过程、解离动力学及其影响因素尚不清楚,导致经常出现聚合物胶束在体外实验中较好,用于体内或临床试验时效果却很差,目前国内还没有相关的胶束制剂上市。口腔崩解片(orally disintegrating tablets,ODT)指不需水即在口腔内迅速崩解或溶解的片剂,常用于吞咽困难或不配合服药的患者[1],尤其适用于临床上不配合服药的精神病患者。近年来,用药依从性评价已成为口服制剂研究的重点和难点。模糊综合评价法[2]是以模糊数学为基础的综合评价方法,是一种解决多因素、多指标,评估问题的数学模型,该方法较好地解决了评价过程中主观指标如口感、沙砾感、气味、舒适性等易受人为因素影响,导致结果主观性强、重复性差的问题。模糊综合评价法常用于食品感官评价,用于药物制剂主、客观指标的评价笔者尚未见报道。为进一步优化盐酸帕罗西汀口崩片处方工艺,解决口感、硬度、崩解等关键制剂质量问题,提高患者用药依从性,笔者在本实验采用模糊综合评价法联合正交实验对盐酸帕罗西汀口崩片处方工艺进行研究,探讨评价结果准确度和可行性。
ZP198-17旋转压片机(上海天峰制药设备有限公司),HDJ-50三维运动混合机(潍坊市北方制药设备制造有限公司),XZS800旋振筛(潍坊市北方制药设备制造有限公司),DZF真空干燥箱(上海基玮实验仪器设备有限公司),FA2104B分析天平(上海越平科学仪器有限公司,感量:0.1 mg),YD-35智能片剂硬度仪(天津市天大天发科技有限公司),FT-2000脆碎度测定仪(天津市天大天发科技有限公司),ZB-1E智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)。
盐酸帕罗西汀(含量≥98%,批号:20170115)、聚维酮K30(polyvinylpyrrolidone-K30,PVPK30,批号:20170120,含量≥99.7%)、低取代羟丙纤维素(low substituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC,批号:20171015,含量≥99.7%)、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate,CMS-Na,批号:20170310,含量≥99.7%)、交联聚维酮(polyvinyl pyrrolidone cross-liked,PVPP,批号20170105,含量≥99.7%)、交联羧甲基纤维素钠(cross-linked carboxymethylcellulose sodium,CCNa,批号:20161213,含量≥99.7%)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC,批号:20161130,含量≥99.7%)、甘露醇(批号:20170423,含量≥99.7%)、乳糖(批号:20171102,含量≥99.7%)、阿斯巴甜(批号:20170225,含量≥99.7%)、柠檬酸(批号:20170316,含量≥99.7%)、硬脂酸镁(批号:20160818,含量≥99.7%)、滑石粉(批号:20160317,含量≥99.7%)、微粉硅胶(批号:20160403,含量≥99.7%)均购自国药集团化学试剂有限公司。
按处方量称取盐酸帕罗西汀与载体PVPK30(1:2),甲醇溶解,超声震荡5 min,回收甲醇,制得产物60 ℃下干燥12 h,取出置干燥器中平衡48 h,粉粹,过筛孔内径(180±7.6)μm(80目)筛,即得。
将填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂粉碎,分别过筛孔内径(150±6.6)μm(100目)筛,按处方量称取盐酸帕罗西汀固体分散体40 mg,采用等量递加法与上述辅料混匀,润滑剂补足片质量,粉末直接压片制成片质量为300 mg片剂,每片含盐酸帕罗西汀20 mg。
2.3.1 口感 选择经过培训的10名健康志愿评价人员,男女各半,试验由独立伦理委员会批准同意实施,试验前志愿者签署知情同意书。要求评选人员味觉灵敏,2 h前除水外未进食,评价前用0.9%氯化钠溶液漱口。按处方取药物与辅料混合粉末置于口腔,含药期间可正常活动,待粉末完全润湿后吐出,0.9%氯化钠溶液漱口,直至口腔内无酸、苦异味。按口感测评表对样品打分,优:酸甜、无苦味;较优:酸甜味较淡、微苦;适中:微苦、微酸;较差:苦味明显,酸味强;差:酸味强,极苦。
2.3.2 质感 取盐酸帕罗西汀口崩片,按“2.3.1”项方法测试。取片剂置于口腔内,含药期间可正常活动,待片剂完全崩解后吐出,0.9%氯化钠溶液漱口直至口腔内无酸、苦异味和沙砾感。按质感测评表对样品进行打分,沙砾感从弱到强依次评定为优、较优、适中、较差、差。
2.3.3 崩解时间 在2015年版《中华人民共和国药典》四部口崩片崩解时限检查法基础上,采用自制装置法:将100 mL量筒垂直放入(37.0±1)℃水浴恒温振荡器,向量筒加入纯化水10 mL,将量筒三分之一置于水浴下,将26目不锈钢筛篮放入量筒,待量筒内外水温平衡,启动振荡器(45 r·min-1)。取1片置于不锈钢筛篮中,从药片接触水面计时到片剂完全崩解即为崩解时间。如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网,但无硬心者,可视为完全崩解。
2.4.1 崩解剂考察 L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na、MCC均为口崩片常用崩解剂,MCC吸水性好但溶胀性较差,常与L-HPC、PVPP溶胀性能较强的崩解剂联合使用。在查阅文献及预实验基础上,通过单用和混用后单独压片方式对崩解剂种类进行筛选,以L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na,以及MCC:L-HPC(9:1)、MCC:PVPP(8:2)为预选崩解剂,混合粉末休止角和崩解时间测定结果见
表1 崩解剂考察
Tab.1 Investigation of disintegrants
选择崩解剂PVPP用量分别为8%,10%,12%,14%,16%,盐酸帕罗西汀固体分散体40 mg,其他组分固定,硬度3~4 kg,按“2.1”项方法制备,测定崩解时间,结果PVPP用量为12%时崩解时间最短。
2.4.2 填充剂考察 口崩片填充剂一般选择水溶性好的辅料。甘露醇水溶性好且遇水溶解时吸收热量而有清凉感,常选择作为口崩片填充剂,但其流动性较差,常与流动性好的辅料混合使用。MCC和乳糖均具有良好的流动性和可压性,常用于粉末直接压片。选择用量均为40%乳糖、甘露醇、MCC、甘露醇:乳糖(1:1)、甘露醇:MCC(1:1)为预选填充剂,盐酸帕罗西汀固体分散体40 mg,其他组分固定,硬度3~4 kg,按“2.1”项方法制备,测定混合粉末休止角和崩解时间结果见
表2 填充剂考察结果
Tab.2 Results of filler screening
选择甘露醇:MCC(1:1)用量分别为40%,50%,60%,70%,80%,盐酸帕罗西汀固体分散体40 mg,其他组分固定,硬度3~4 kg,按“2.1”项方法制备,结果填充剂用量为70%时崩解时间最短。
2.4.3 润滑剂考察 流动性可以影响片剂成型,在满足粉末流动性的前提下,应尽量减少润滑剂用量。选择用量均为0.7%的硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶作为预选润滑剂,盐酸帕罗西汀固体分散体40 mg,PVPP为13%,甘露醇:MCC(1:1)为70%,其他组分相同,硬度3~4 kg,按“2.1”项方法制备,测定休止角和崩解时间。混合粉末休止角和崩解时间测定结果见
表3 润滑剂考察结果
Tab.3 Results of lubricant screening
2.4.4 矫味剂选择 阿斯巴甜因甜味高而热量低,常作为口崩片的甜味剂,用量1%时甜味适中。柠檬酸为常用酸味剂,可通过刺激口腔分泌唾液,使口崩片具有良好的口感,2%时酸味适中。故选择1%阿斯巴甜、2%柠檬酸作为矫味剂。
2.4.5 片剂硬度选择 口崩片硬度对崩解时限有较大影响,硬度越大崩解时间越长。为保证口崩片最短时间完全崩解,同时考虑包装和运输过程中片剂的完整性,需测试不同硬度下口崩片的崩解时限和脆碎度。当片剂硬度为3~4 kg时,崩解时间在1 min以内且脆碎度较低。因此片剂硬度以3~4 kg为宜。
2.5.1 正交实验设计 根据单因素实验结果,选取PVPP用量(A)、MCC用量(B)、甘露醇用量(C)3个因素,每个因素选择3个水平进行L9(34)正交设计实验,以口感(酸甜度)、质感(沙砾感度)和崩解时间为考察指标,进行模糊综合评分。因素水平表见
表4 L9(34)因素水平
Tab.4 Factors and levels of L9(34) %
2.5.2 权重的确定 强制决定法是目前确定权重的常用方法。选择经过培训的评价人员10名,评价时各自记分,不互相沟通。评价人员对口感、质感、崩解时间评价指标间的重要程度进行两两比较,每轮比较中“强制”决定较重要的得1分,相对不重要的得0分,但不可同时得1分或者0分,最后由公式权重=各评价指标所得分值/总分值进行确定,结果口感、质感、崩解时间的权重分别为0.250,0.233,0.517。
2.5.3 评价结果统计 以口感、质感和崩解时间为因素集,评价集为优(5分),较优(4分),适中(3分),较差(2分),差(1分);口感和质感按照调查表中评价标准;崩解时间的评价标准如下:优(≤10 s),较优(>10~20 s),适中(>20~30 s),较差(>30~40 s),差(>40 s)。分别收集、汇总并记录评价结果测定崩解时间所得固定数值对应的评定分数也记录在表中。评价结果见
表5 盐酸帕罗西汀口崩片评价结果汇总
Tab.5 Summary of the evaluation results of paroxetine hydrochloride orally disintegrating tablets 分
2.5.4 评价数据的处理 根据模糊综合评价法建立原则:①因素集U={口感(u1),质感(u2),崩解时间(u3)};②评价集V={优(5分),较优(4分),适中(3分),较差(2分),差(1分)};③S为U到V的模糊映射;④权重向量A={口感(a1),质感(a2),崩解时间(a3)};⑤R为综合评价结果集,计算公式为R=A×S。首先根据口感(u1)、质感(u2)评价结果建立模糊关系矩阵得出R值分别与评价集中各对应分值相乘,然后将崩解时间(u3)评价结果得出的R与评价集中对应分值的相乘,最后将两者的结果相加,即得总评分值YF。现以样品1建立的模糊关系矩阵S1为例进行数据处理,其余同法。
S1=×[
将上述计算结果分别与评价集中各对应分值相乘,然后将崩解时间(u3)评价结果得出的R与评价集中对应的分值相乘,最后将两者的结果相加,即得总评分值YF,即YF1=0.039×5+0.194×4+0×3+0.208×2+0.042×1+0.517×3=2.980。其余2~9组同理,最后即得全部9组样品的模糊综合评价总评分值,见
2.5.5 方差分析及结果优化 方差分析结果见
表6 综合评分分析结果
Tab.6 Results of comprehensive score analysis
按上述最优处方工艺平行制备3批(每批1 000片)盐酸帕罗西汀口崩片进行验证,结果所制得的口崩片口感、质感均较好,崩解时间分别为26,26,25 s,RSD=2.27%。总评分值YFRSD=0.03%。符合《中华人民共和国药典》2015年版对口崩片的质量要求,由此可见,该工艺条件稳定,重复性好。结果见
表7 工艺验证结果
Tab.7 Results of process validation 分
2.7.1 色谱条件 参照2015年版《中华人民共和国药典》及文献建立含量测定方法。色谱柱:Agilent Zorbax Extend-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:取醋酸铵3.96 g,加水720 mL使溶解,加乙腈280 mL、三乙胺10 mL,用冰醋酸调节pH值至5.5;检测波长为295 nm;流速为1.0 mL·min-1;柱温25 ℃;进样量20 μL。
2.7.2 方法学考察 专属性实验表明样品中的辅料成分对测定无干扰;线性关系考察以进样质量浓度的对数(
取本品,照《中华人民共和国药典》2015年版溶出度与释放度测定法(通则0931第二法),以盐酸溶液(9→1 000)1 000 mL为溶出介质,转速50 r·min-1,依法操作,经45 min,取溶液20 mL,滤过,取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸帕罗西汀对照品约23 mg,精密称定,置100 mL量瓶,加甲醇5 mL使盐酸帕罗西汀溶解,用溶出介质稀释至刻度,摇匀;精密量取5 mL,置50 mL量瓶,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在波长293 nm处分别测定吸光度,计算每片溶出量。结果盐酸帕罗西汀口崩片在45 min时已溶出91.3%。
口崩片质量要求严格,需要解决崩解、口感、硬度等问题才能保证产品的质量。崩解问题:口崩片对崩解时间要求严格,2015年版《中华人民共和国药典》规定60 s内完全崩解,故需要对崩解剂进行筛选。文献研究报道,崩解时间与口崩片吸水滞后时间之间呈正相关,崩解剂吸水滞后时间越短,崩解越快。本研究中选定PVPP作为崩解剂,可能是其具有纤维结构和交联度的原因,产生了高度吸水性和强烈毛细管作用的特点,吸水后促使PVPP网状结构迅速膨胀,最终使片剂迅速崩解。MCC则由于其不溶性,快速崩解成块状后片芯很难崩解成均匀无颗粒。而羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及与MCC的混合物吸收较慢,吸收滞后时间较长,导致吸水后更容易形成凝胶,延长了崩解时间。
口感是制备口崩片的另一关键问题。因口崩片在口腔内即完全崩解并释放药物,故苦涩感、刺激性强的药物则不宜制成口崩片。另不溶性辅料在处方中比例太高亦会产生一定的口感问题,尤其对于较大苦味的药物仅添加矫味剂不会明显改善口感。MCC既作为填充剂又作为辅助崩解剂。由于本身为不溶性辅料,用量越大,沙砾感越明显,口感越差。实验发现当物料中微晶纤维素加入量为32%时,可同时满足压片、崩解和口感的要求。
口崩片崩解速度受自身硬度影响很大,随着片剂硬度增加,颗粒间以及颗粒内部空隙被压缩,整体孔隙率降低,吸水速率减慢,崩解时间延长。在生产时特别要求妥善处理好压片机的压力与片子硬度和崩解时间关系,既要保证较短崩解时间,又要有足够硬度以便于包装、运输过程中保持片剂的完整性。
