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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 汤媛媛, 糜志远
, TANG Yuanyuan, MI Zhiyuan,
目的 筛选兰索拉唑微丸片的最优处方并评价制剂质量。方法 用单因素实验和正交实验对处方进行筛选和优化;采用紫外-可见分光光度法测其溶出度,高效液相色谱法测定主药含量及有关物质。结果 筛选出的最优处方为:兰索拉唑微丸35%、交联聚维酮35%、乳糖9%、淀粉9%、10%聚维酮K30乙醇溶液11.5%、硬脂酸镁0.5%。实验表明崩解时限<60 s,在pH值1.2的盐酸中2 h累积释放率<7%,在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的累积释放率>80%。结论 所筛选的处方合理,符合2010年版《中华人民共和国药典》有关兰索拉唑肠溶片质量要求。
Objective To optimize the formula of lansoprazole enteric-coated pellets-type tablets and evaluate the quality. Methods Orthogonal L9 (34) test was designed to optimize the prescription.UV spectrophotometry was used to detect dissolution of lansoprazole enteric-coated pellets-type tablets and HPLC method was established for determination of lansoprazole and the related substances. Results The optimized prescription was 35% of lansoprazole pellets, 35% of cross-linked povidone, 9% of lactose, 9% of starch, 11.5% of povidone K30 (10% ethanol solution), 0.5% of magnesium stearate.The test showed that disintegration time was less than 60 s.The accumulated release of the pellets and the tablets in hydrochloric acid (pH 1.2) within 2 h were less than 7%, while in phosphate buffer (pH 6.8) within 45 min were over 80%. Conclusion The optimal prescription is feasible.The enteric-coated tablets conform to the quality standard in the
兰索拉唑(lansoprazole)是继奥美拉唑之后又一新的质子泵抑制药[1],由日本武田公司1992年研制上市[2]。用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、吻合口溃疡等的治疗[3-4]。由于本品对光和酸不稳定,特别是在酸性环境中极易分解[5],故现有的上市品种均为肠溶制剂,其中,肠溶片基本采用将原辅料混合制粒,压片,再以肠溶树脂包衣制成,以该方法制备的片剂不仅溶出速度慢,而且会因为包衣树脂的破损而造成药物整体失效。基于以上考虑,本研究拟采用微丸包衣的方法,将兰索拉唑喷涂在微丸表面,再以肠溶树脂对其进行包衣,将制得的微丸和相应的辅料进行混合、压片,制成片剂,由此得到的片剂不仅可有效地防止光照的影响,而且也可避免在遇酸的情况下,药物整体失效的问题。根据文献[6]报道,兰索拉唑微丸一般采用三层包衣工艺进行制备,而根据笔者前期研究的结果,三层包衣工艺制备的产品虽然溶出度符合要求,但对高热、高湿的稳定性较差。因此,在参照文献[7]的基础上,拟采用四层包衣法(主药层、碱性层、隔离层和树脂层)制备兰索拉唑微丸。
HJ-180-GC型多功能流化床制粒包衣机(重庆荣凯机械制造有限公司);FA25型高剪切分散乳化机(FLUKO);SHH-SDT型药物稳定性实验箱(重庆市永生实验仪器厂);SHH-SDT型智能药物溶出仪(重庆市永生实验仪器厂);LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津);TD型单冲式压片机(北京国药科技有限公司);YD-I型片剂硬度测试仪(天津市鑫洲科技有限公司);ZRB-6G型智能崩解实验仪(上海安亭科学仪器厂)。
兰索拉唑(珠海润都制药,含量:99.8%,批号:56714031101);兰索拉唑对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100709-201304);药用丸芯(杭州高成生物营养技术有限公司,批号:20120905);羟丙甲纤维素(杭州高成生物营养技术有限公司,批号:20120204);碱式碳酸镁(国药集团化学试剂有限公司,批号:20130318);碳酸钠(上海虹光化工厂,批号:20100317);滑石粉(广西龙胜华美滑石粉有限公司,批号:20120708);柠檬酸三乙酯(国药集团化学试剂有限公司,批号:20120919);二氧化硅(国药集团化学试剂有限公司,批号:20120525);二氧化钛(天津市福晨化学试剂厂,批号:20120512);肠溶包衣物料(连云港万泰医药材料有限公司,批号:20100504);交联聚维酮(上海阿拉丁试剂有限公司,批号:20100424);硬脂酸镁(国药集团化学试剂有限公司,批号:20100903);淀粉(国药集团化学试剂有限公司,批号:20130918);蔗糖(国药集团化学试剂有限公司,批号:20130821)。
用兰索拉唑标准品配制成浓度分别为100,125,150,175,200 μg·mL-1的供试品,照“2.2”项方法测定,记录色谱图。以浓度为横坐标,峰面积为纵坐标进行线性回归,得标准曲线方程
照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定。
2.2.1 色谱条件与系统适应性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱为:250 mm×4.6 mm,5 μm或能效相当的色谱柱);以甲醇-水-三乙胺-磷酸(600:400:5:1.5)[用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3]为流动相,检测波长为284 nm。取兰索拉唑约10 mg与间氯过氧苯甲酸10 mg,置同一20 mL量瓶中,加甲醇-水(60:40)溶液溶解并稀释至刻度,放置10 min,取10 μL注入液相色谱仪,调节流动相比例,兰索拉唑与两个主要降解产物峰(相对主峰的保留时间分别约为0.6,0.8 min)之间的分离度均应不小于3 .0。
2.2.2 测定法 取本品20片,研细,精密称取适量(约相当于兰索拉唑15 mg),置100 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液5 mL与甲醇-水(60:40)适量,超声使溶解,放冷,用甲醇-水(60:40)溶液稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液10 μL注入液相色谱仪,记录色谱图;另取兰索拉唑对照品15 mg,精密称定,置100 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液5 mL与甲醇-水(60:40)的混合溶液适量,超声使溶解,放冷,加甲醇-水(60:40)溶液稀释至刻度,摇匀,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
2.3.1 酸中释放度 取本品,照《中华人民共和国药典》2010年版第二部附录ⅩC第一法,以盐酸溶液(9→1 000)1 000 mL为溶出介质,转速为100 r·min-1(离心半径
2.3.2 缓冲液中释放度 将上述操作后的酸液弃去,加入预热至37 ℃的磷酸盐缓冲液(pH值6.8)1 000 mL,继续依法操作,经45 min时,取溶液滤过,精密量取续滤液5 mL,精密加入0.15 mol·L-1氢氧化钠溶液1 mL,摇匀,作为供试品溶液;另精密称取兰索拉唑对照品约15 mg,置100 mL量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5 mL,置25 mL量瓶(规格:30 mg)中,用磷酸缓冲液稀释至刻度,摇匀,精密量取5 mL,精密加入0.15 mol·L-1氢氧化钠溶液1 mL,摇匀,作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液,照含量测定项下的方法测定,计算每片的释放度。
采用流化床包衣,进风温度为30 ℃,雾化气体压力为0.15 mPa,保护气体压力0.02 mPa,蠕动泵转速为8.9 r·min-1(离心半径
2.4.1 不同强度的碱对微丸的影响 将不同用量的碳酸钠和碱式碳酸镁加入到主药层、碱性层和隔离层中,按上述包衣工艺制备得到微丸,并考察微丸在pH值1.2的酸中2 h释放度和pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的释放度。碳酸钠用量分别为30,40,50 g,碳酸镁用量分别为75,85,95 g,在pH值1.2的酸中2 h的释放度分别为2.9%,2.8%,3.5%,2.5%,1.2%,2.2%,在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的释放度分别为54.2%,51.4%,47.7%,86.3%,94.5%,90.1%。微丸在60 ℃烘箱中加热10 d后的外观依次为黄色、白色、白色,浅黄色、白色、白色。可以看出:因碳酸钠碱性较强,虽可以保持主药稳定,但延缓了主药的溶出,而碱式碳酸镁碱性适中,既可以维持主药稳定,又不影响主药释放。且碳酸镁用量为85 g时,药物溶出最大,且外观最好[8]。
2.4.2 羟丙甲纤维素对微丸的影响 碱式碳酸镁用量为85 g,羟丙甲纤维素的用量分别为50,55,60,65,70 g,按上述包衣工艺制备微丸,检查微丸在pH值1.2的酸中2 h的释放度分别为5.1%,4.6%,2.3%,2.9%,3.7%,在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的释放度分别为84.7%,89.2%,92.1%,90.1%,79.9%。微丸在60 ℃烘箱中加热10 d后的外观依次为浅黄色、浅黄色、白色、白色、白色。可以看出羟丙甲纤维素用量在60 g左右时,药物的释放度最大,且外观最好。
2.4.3 肠溶包衣物料用量对微丸的影响 肠溶包衣物料用量能保护微丸不在酸中大量溶出,在羟丙甲纤维素的用量为60 g,碱式碳酸镁的用量为85 g,肠溶包衣物料的用量分别为600,700,800,900,1 000 g条件下,按上述包衣工艺制备微丸,检查微丸在pH值1.2的酸中2 h释放度分别为3.4%,2.6%,1.8%,2.1%,2.6%,在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的释放度分别为86.4%,90.1%,93.5%,89.6%,83.4%,微丸在60 ℃烘箱中加热10 d后的外观依次为黄色、浅黄色、白色、白色、白色。可以看出肠溶包衣液用量在约为800 g时,药物的释放度最好,且药物的外观最好。
经过上述单因素实验,确定羟丙甲纤维素,碱式碳酸镁,肠溶包衣物料的用量对药物的溶出度有较大影响,采用L9(34)正交设计实验优化处方,筛选出符合要求的最优处方,见
表1 正交实验因素和水平
Tab.1 Factors and levels of orthogonal experiment
表2 正交实验结果
Tab.2 Results of orthogonal experiment
表3 正交实验方差分析结果
Tab.3 Variance analysis of orthogonality experiment
按最优处方A2B3C2组合进行实验,平行做3次,考察产品在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中45 min的溶出度分别为90.2%,91.4%,90.8%,溶出度平均值为90.8%,高于正交实验中的最高值,表明该处方组合为最优处方组合。
交联聚维酮是片剂中的崩解剂,交联聚维酮用量分别为45,60,75 g,片重为0.5 g,检查片剂崩解时间分别为120,60,90 s。可以看出,交联聚维酮的用量在60 g时,崩解最快。
聚维酮K30乙醇溶液是片剂中的粘合剂,聚维酮K30乙醇溶液浓度分别为5%,10%,15%,片重为0.5 g,检查片剂崩解时间分别为75,60,90 s。可以看出,聚维酮K30乙醇溶液浓度为10%时,崩解最快。
微丸处方:空白丸芯200 g(0.3~0.5 mm),主药层:兰索拉唑11%、羟丙甲纤维素4%、碱式碳酸镁4%、蔗糖1%,纯化水400 g;碱层:羟丙甲纤维素:4%、碱式碳酸镁6%、纯化水300 g;隔离层:羟丙甲纤维素4%、碱式碳酸镁6%、二氧化钛1%、柠檬酸三乙酯1%、纯化水200 g;肠溶层:肠溶包衣物料45%(按增重30%计)、柠檬酸三乙酯7.5%、滑石粉5.5%、纯化水900 g。片剂处方:兰索拉唑微丸35%、交联聚维酮35%、乳糖9%、淀粉9%、10%聚维酮K30乙醇溶液11.5%、硬脂酸镁0.5%。共制成2 000片。
2.10.1 肠溶微丸的制备 根据微丸处方,在空白糖丸上依次包以主药层、碱性层、隔离层和树脂层,整粒即得兰索拉唑肠溶微丸。
2.10.2 兰索拉唑微丸肠溶片的制备 称取处方量的交联聚维酮,乳糖,淀粉,混合均匀,加入10%聚维酮乙醇溶液,制软材,过筛孔内径0.425 mm筛制粒,干燥30 min,过筛孔内径0.850 mm筛整粒。称取处方量微丸与制好的颗粒混合均匀,加入处方量的硬脂酸镁,作为润滑剂,混合后压片,调节压力,使片的硬度为6~7 kg·(cm2)-1,即得。
2.10.3 样品质量评价 按上述处方制备3批样品,并进行评价:①片重差异测定 取本品各20片,分别精密称定。结果3批样品的片重差异为±1.7%,±1.6%,±1.7%,均未超出限度。②硬度测定 取本品,测定硬度,结果3批样品的硬度分别为6.5,6.7,6.4 kg·(cm2)-1,符合规定。③ 含量测定 照“2.2”项下方法测定,结果3批样品的含量为标示量的99.6%,99.5%,99.8%。④有关物质测定 取本品(规格:每片30 mg),研细,取适量细粉(约含兰索拉唑30 mg),置25 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液5 mL与甲醇适量,振摇使兰索拉唑溶解,用甲醇稀释至刻度,摇匀,用孔径0.5 μm的滤膜滤过,取续滤液作供试品溶液进行测定,记录色谱图,按归一化法计算,结果3批样品的有关物质分别为0.18%,0.17%,0.15%。⑤ 释放度测定 取本品,照“2.3”项下方法测定,结果3批样品释放度均>80%。结果及释放曲线见
图1 3批样品在pH值6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线
Fig.1 Dissolution profile of three batches of samples in phosphate buffer solution with a pH value of 6.8
表4 3批样品溶出结果
Tab.4 Dissolution results of three batches of sample%
兰索拉唑在水中不溶,暴露于光及空气中易变质,且在酸中容易被破坏,因此在处方中应加入碱性物质,以保护兰索拉唑;为保证将兰索拉唑和酸有效隔离,加入肠溶树脂进行包衣且肠溶层pH值<5,因此隔离层也需加入碱。为保证药物均匀分散,并有效释放,应加入崩解剂;因此,本研究对碱性物质、崩解剂和肠溶树脂的种类和用量进行了筛选,确定了最佳处方。
兰索拉唑原药对光敏感,随光照时间延长,颜色逐渐有白色到黄色,表明兰索拉唑出现降解,因此在隔离层中加入二氧化钛为遮光剂,能增加兰索拉唑肠溶微丸的光稳定性。
本研究采用流化床包衣技术,在空白丸芯上依次包上主药层、碱层、隔离层和肠溶层,该法载药均匀,包衣效果好,所得微丸光洁,不粘连,且流动性好。
The authors have declared that no competing interests exist.
