1.1.1 儿童身体和生理特点与用药安全

由于儿童的各个器官及其功能发育尚不完善、体内的各种酶系统发育不完善、儿童体液比成人体液占体质量比例大等原因,导致药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄与成人有很大的差异^[2]。例如儿童肝脏的药物代谢酶活性较弱或数量较少,使得很多药物在肝脏不能被完全代谢失活;儿童的肾脏排泄能力也很弱,使得活性药物在体内大量蓄积,血药浓度升高,极易超过其最低毒性浓度,从而引起不良反应,甚至引发死亡。

1.1.2 儿童用药剂量换算与用药安全

根据儿童身体和生理发育状况分析,儿童用药剂量并不是成人用药剂量的简单减量。常用的儿童用药剂量换算包括根据体质量计算或按儿童年龄计算和按照体表面积计算,其中按照儿童体表面积计算的方法科学性较强。由于个体差异的存在,即使按照以上方法计算的用药剂量也不一定适合每例患儿,例如肥胖儿童如果按照体表面积或体质量计算给予剂量,由于体质量或者体表面积超出其年龄段相适宜的数值,根据其体质量或体表面积计算出的剂量可能会导致给药过量。

1.2.1 药物的儿童临床试验开展困难

药物的儿童临床试验困难的原因主要有四个方面:一是由于伦理学——保护儿童不受试验带来的伤害,临床试验一般把儿童排除在外,除非认为他们会从中受益^[3];二是家长一般都有保护孩子的本能,对于不良反应未知的新药,家长不愿意让孩子冒险接受临床试验;三是药物的儿童临床研究成本高,而预期收益不客观,儿童药物临床试验对企业的经济驱动力小,导致企业不乐意开展药品的儿童临床试验研究^[4];四是儿童心理认知发育还不完善,对知情同意理解困难,参与临床试验配合度不高等。因此,导致儿科用药2/3以上未进行临床试验研究^[5],给儿童用药安全带来很多不确定性。很多家长为了孩子尽快恢复健康,常常要求医生给孩子用好药、新药,这些所谓的好药、新药疗效可能确实好,但是由于临床应用时间短,缺乏充分的、儿童使用的安全性数据,可能有潜在的毒性反应。

1.2.2 缺乏儿童专用药

由于缺乏相应的法律法规支持、国家审批程序复杂和临床试验开展困难等原因,与成人药品比较,生产儿童专用药品的厂家不多,儿童专用药品的品种、剂型和规格较单一,导致临床用药困难。医师不得不经常给儿童超说明书使用药品,包括剂型不适宜、用法不适宜和用量不准确等,给儿童药品的使用安全性带来隐患。例如由于缺乏儿童专用规格药品,家长经常把药物掰开给儿童服用,对于缓控释制剂会破坏制剂的特有结构,造成药物失去缓释功能,药物释放过快导致血药浓度过高而出现毒性反应;肠溶片在胃液中不稳定可能失去活性或对胃肠道产生刺激作用;即使是普通片剂,其剂量也不好控制,容易造成剂量不足或剂量过大。

1.2.3 食物药物相互作用

为了达到儿童服药的目的,对于不愿口服药品的儿童,家长常常把药物混在食物里让孩子一起服用,例如用牛奶、饮料、汤等液体来送服药物等。由于有些食物可以改变药物的吸收、代谢和排泄,从而影响药效,甚至出现不良反应。如食物可以改变胃肠道内的物理化学变化,极有可能影响药物吸收的速率和程度。食物还可以直接和药物发生络合反应而影响其吸收,如茶水中含有鞣质,可以和铁剂以及生物碱类药物发生络合反应,生成难溶性的化合物而影响吸收^[6]。许多药物都是在肝脏中经过细胞色素P₄₅₀(CYP)酶代谢失活,西柚汁可以下调CYP3A4同工酶,因此当药物和西柚汁同服时,西柚汁可以抑制药物的代谢,使药物的血药浓度升高,在增强疗效的同时不良反应也可能增加^[7]。口服抗凝药华法林在体内可以对抗维生素K的作用,服用华法林期间若进食富含维生素K的食物(如动物肝脏、菠菜、芫荽叶等)可能降低华法林的抗凝效果。

1.2.4 药物滥用

有些家长因为沿袭“有病治病、无病强身”和“久病成医”的观念,不遵照医嘱,擅自给患儿用药,其中最突出的是滥用抗菌药物。据调查,我国1993—2005年儿童抗菌药物的平均使用率高达84.5%,其中很大一部分抗菌药物是预防性用药^[8]。由病毒引起的上呼吸道感染的儿童,使用抗菌药物明显是不适宜的。即使在需要使用抗菌药物的情况下,由于各类抗菌药物的抗菌作用机制和抗菌谱不同,在病原体不明时擅用抗菌药物可能延误病情^[9]。有些抗菌药物(如氨基苷类药物)有很强的耳毒性,可致听力下降甚至耳聋,还有些抗菌药物有肝、肾和心脏毒性,严重威胁儿童的身体健康。

此外,儿童用药剂型可以根据给药途径分为口服药物、吸入药物和注射剂等。由于种种原因(家属和医生等),静脉输注用药在儿科应用十分广泛。注射剂直接进入血液系统,作用迅速,适用于急性抢救或者不适宜口服用药的患者。一般情况下,如果病情不是特别危急,不宜使用。儿童使用注射剂带来的风险远远大于其他制剂,注射剂可产生疼痛,易导致局部组织损伤,甚至出现静脉炎、变态反应和热源性反应等。

国家可出台政策鼓励药品生产企业开展儿童用药临床试验的研究,对研发儿童药品的企业给予资金或政策上的支持,促进药品生产企业研发、生产适合儿童使用的药品剂型和规格。规范儿童药品市场,加强儿童用药的监控,特别是发现不良反应及时上报,积累更多、更完善的儿童用药信息和数据。

2.2.1 儿童用药的基础研究

鼓励制药企业开发适合儿童使用的药品品种、剂型和规格,并给予适当的技术指导,要求药品说明书中增加儿童用药信息,降低儿童用药风险。

2.2.2 儿童用药的临床研究

儿童临床试验是儿童专用药品研发的重要环节,国家应该制定相应的法律法规促进儿童临床试验的开展,规范伦理审查和试验方案的设计,在遵循风险最小化的同时减少儿童参加药物临床试验的痛苦;或者强制要求制药企业申报注册新药时提交儿童临床试验研究数据。

2.2.3 儿童用药的生产和供应

政府要给予儿童用药制药企业必要的政策扶持,鼓励制药企业生产紧缺的儿童药品,以保障供应。

2.3.1 明确诊断,合理选择药品

为了保证儿童用药的安全,要根据儿童病情明确诊断,再考虑如何选药。医务工作者和家长要多了解常用药物的不良反应,严密观察儿童服药后的药物反应,并注意药物与食物的相互作用带来的影响。对于安全范围窄、不良反应严重和药物中毒反应与其所治疗的疾病症状相似的药物最好在医院进行治疗药物浓度监测的情况下,在医师的指导下进行个体化用药。

2.3.2 选择恰当剂型,正确的用法用量

能口服的儿童,应当选择口服剂型,给予儿童顺应性较好的糖浆剂或混悬剂,口服片剂或胶囊颗粒不要太大,以免造成吞咽困难。尽量避免选择注射剂。根据儿童的生理、身体特点最好选用儿童专用药品。要根据儿童的年龄、体质量和(或)体表面积合理的剂量换算,不能简单地把成人剂量略减。

2.3.3 发挥医师和临床药师的作用,加大合理用药宣传

临床医生,特别是儿科医生要提高自己的业务水平,充分了解儿童的生理、身体特点,考虑儿童与成人的差异性,在制定给药方案时切实做到正确、合理、安全、有效的用药。儿童专科临床药师要深入临床对患儿进行药学监护,通过查阅文献、药物浓度监测等途径帮助医生调整给药方案,避免严重不良反应。另外,医务人员应加大儿童合理用药宣传教育,提高公众对儿童药物临床试验研究的重要性和必要性的认识,普及用药安全知识,纠正错误观念,确保儿童用药安全。