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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
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日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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目的
探讨 μ阿片受体(OPRMl) A118G基因多态性与盐酸羟考酮治疗癌痛效果的关系。
方法
重度癌痛患者59例,根据基因型的不同分为野生型纯合子(AA)组23例,突变型杂合子(AG)组28例,突变型纯合子(GG)组8例,分别口服盐酸羟考酮缓释片,比较治疗用量,记录相关的不良反应(包括恶心呕吐、眩晕、便秘等)。
结果
变异的等位基因频率(118G)为37.3%,AA组、AG组、GG组盐酸羟考酮缓释片使用量分别为(27.0±14.3),(36.4±22.5),(55.0±35.1) mg,差异有统计学意义(
结论
受阿片受体基因多态性的影响,盐酸羟考酮治疗癌痛疗效存在个体差异,G等位基因变异(AG或GG基因型)比AA基因型的患者需要更大剂量盐酸羟考酮镇痛,但其不良反应与基因多态性无关。
Objective
To examine the relationship between the A118G polymorphism of mu-opioid receptor (OPRM1) gene and analgesic effects of oxycodone hydrochloride in patients with severe cancer pain.
Methods
Fifty-nine patients with severe cancer-induced pain were divided into 3 groups by genotype (AA group, AG group and GG group, 23, 28, 8 patients, respectively).They were orally treated with oxycodone hydrochloride sustained-release tablets, and the treatment dosage and adverse reactions (including nausea, vomiting, dizziness, constipation, etc.) were compared between groups.
Results
The variation of allele frequencies (118G) was 37.3%.The dosage of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets used in AA, AG and GG groups was (27.0±14.3), (36.4±22.5) and (55.0±35.1) mg, respectively, and the differences were statistically significant between groups (
Conclusion
The analgesic effect of oxycodone hydrochloride is affected by opioid receptor gene polymorphism.Patients with G allelic variation (AG or GG genotype) require larger doses of oxycodone hydrochloride than those with AA genotype.However, adverse reactions are not associated with polymorphism.
中图分类号 R971.2;R969.3 文献标识码 B 文章编号 1004-0781(2016)05-0481-04 DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.0
疼痛可以显著影响一个人的健康状况,也会导致心理问题且减缓疾病的康复[1-4]。1995年美国疼痛学会主席提出将疼痛列为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的第五大生命体征。疼痛是一种与癌症有关的最常见的症状,70%~90% 中晚期实体瘤患者饱受疼痛之苦,且有45%患者疼痛控制不佳[5]。对于癌痛与非癌痛而言,阿片类药物均为中重度疼痛的推荐控制药物,口服盐酸羟考酮缓释片为最常用的一种[6]。 μ阿片受体(mu-opioid receptor,OPRMl)是阿片类药物产生镇痛作用的主要部位[7],编码OPRMl的基因多态性是影响阿片类药物药效反应的主要候选基因,与疼痛敏感性及阿片类药物镇痛效应个体差异有关,OPRM1 基因有多个位点发生突变,其中A118G 最为常见。笔者初步探讨OPRM l基因多态性与羟考酮治疗癌痛的的疗效及不良反应的关系。
收集我院2012年8月—2014年8月收治的未用过阿片类药物的重度癌痛患者59例,根据《美国国立综合癌症网络成人癌痛指南》接受盐酸羟考酮治疗,并在患者治疗前后给予数字疼痛强度量表(numerical rating scale,NRS)的评分。受试者均签署知情同意书。入选标准:年龄18~70 岁;非阿片类药物耐受患者;未治疗前NRS≥7分;无严重心肝肾功能不全,既往无精神疾病史;预期生存时间>1个月的癌症患者;接受镇痛药物治疗评估期间未接受其他抗肿瘤治疗。排除标准:有吸烟史、酗酒史、神经精神病史、心血管疾病、肝肾疾病、糖尿病、慢性疼痛史或长期应用镇定镇痛药物史的患者。
按剂量滴定原则(titrate increase manage evaluate,TIME),口服盐酸羟考酮缓释片[英国Bard Pharmaceuticals Limited公司生产,萌蒂(中国)制药有限公司包装,批准文号:国药准字J20140127],一般起始剂量10 mg,po,q12h,24 h不能奏效者按25%~50%剂量增加,直到控制有效。爆发痛时给予即释吗啡片,解救剂量为24 h口服药物总量10%~20%,然后根据次数和用量,调整药物剂量。疼痛评估采用 NRS 0~10 数字疼痛强度分级法,由患者本人每日进行评估。疗效评价由医务人员根据患者用药前后NRS评分及所诉疼痛缓解程度进行综合判断。5~6 d后评估疗效。密切观察患者口服盐酸羟考酮缓释片后是否出现不良反应,主要记录的药物不良反应包括恶心、呕吐、便秘、眩晕、嗜睡乏力、精神错乱、幻觉、欣快、瘙痒及尿潴留。
采集患者外周静脉血样2 mL,采用酚-三氯甲烷法抽提DNA。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术进行OPRM A118G多态性位点的检测。查pubmed gene bank中引物序列,扩增包含有118位核苷酸多态性位点的193 bp的基因片段。PCR反应体均为50 μL:2×PCR TaqMix 25 μL,上下游引物各2 μL,DNA模板4 μL,RNA 酶水17 μL。PCR反应条件如下:94 ℃预变性5 min,94 ℃变性30 s,退火30 s,72 ℃延伸30 s,共进行35个循环;然后72 ℃延伸5 min,然后4 ℃保存。称取琼脂糖凝胶0.5 mg,加入电泳60 min(50 mL×TAE电泳液,电压5 V /cm),相对分子质量标准为50 bp DNA Ladder。取PCR扩增产物进行测序,验证分型结果。
所有数据均用SPSS19.0版统计软件进行统计分析,计量资料用均数±标准差(
根据OPRM1 A118G基因型检测结果将患者分为野生型纯合子(AA)组23例、突变型杂合子(AG)组28例和突变型纯合子(GG)组8例。根据统计结果,基因型分布符合H-W遗传平衡,G等位基因频率为37.3%。患者临床资料见
表1 3组患者临床资料特征
Tab.1 Clinical characteristics in three groups of patients
5~6 d后,患者疼痛稳定,NRS评分均降至3分以下,爆发痛减少。AA组、AG组、GG组盐酸羟考酮缓释片使用量分别为(27.0±14.3),(36.4±22.5),(55.0±35.1) mg,差异有统计学意义(
3个基因组不良反应主要为便秘、恶心呕吐和眩晕,见
Tab.2 Comparison of adverse reaction of oral oxycodone among three groups of patients 例
本研究G等位基因频率与其他以中国人为样本的研究基本一致,与其他种族之间存在差异。与TAN等[8]报道的中国人G等位基因频率约为35.1%基本一致。HASTIE等[9]指出:在白种人中,携带G等位基因和降低疼痛的敏感性有关,在西班牙裔中却出现了相反的趋势。HAERIAN等[10]荟萃分析提到OPRM1基因(rs1799971)可能是亚洲人群中阿片类药物依赖的一个危险因素。CHEN等[11]发现药物依赖与OPRM1 A118G的关系只存在于亚洲人之间,差异有统计学意义。OPRM1-118的变异率是否与种族、地域有关,目前关于这一方面的研究还很少。
本研究显示,OPRM1 基因型多态性与盐酸羟考酮镇痛用量有关,携带等位基因G组的受试者比未携带等位基因G组需要更多的盐酸羟考酮来控制疼痛。这与国内外大部分的研究结果相符[12-15]。但也有不同的结果,LANDAU等[16]发现携带G等位基因的女性对芬太尼较敏感,报道了A118G突变增加阿片类药物效能。研究表明OPRM1是目前使用的大多数阿片类药物的主要作用受体,也是发挥镇痛、耐受和依赖等效应的关键性靶位[17-18]。因此编码OPRM1突变是影响阿片类药物疗效的主要因素。OPRM1基因有多个位点发生突变,其中A118G最常见。临床研究显示这一突变显著影响了阿片类药物的临床疗效。不同个体之间OPRM1基因的表达水平有差异,致使对阿片药物的反应有所不同。
阿片类药物临床应用不规范,而且控制情况差异很大。本研究中盐酸羟考酮缓释片每日最高用量为120 mg,最低用量为20 mg。一宗大型的包括4 241例参与者[19]的荟萃分析数据显示,口服阿片类药物成功率仅为62.7%(400/638),其中每日药物剂量使用均量差异也较大,其中吗啡最低量25 mg,最高量可达2 000 mg,不良反应也常见,如恶心、呕吐、便秘、眩晕、心律失常等,其中6%不能耐受药物不良反应而停药。国内研究[20]显示,中国因种种原因,如医疗人员镇痛管理培训不足,患者依从性差,药物的不良反应和周围的药物依赖问题等,阿片类药物治疗癌痛的临床广泛使用受到限制,癌痛的规范化治疗则更不理想。
OPRM1 A118G多态性对于阿片类药物的不良反应(包括恶心呕吐、便秘、眩晕)影响无明确相关性。多数观点认为OPRM1基因118G突变降低阿片类药物镇痛作用[21-22],但对是否减轻阿片药物不良反应仍存在争议[23-25]。临床上发现阿片类药物不良反应中便秘较重,本研究中便秘发生率较高,并且便秘可加重患者恶心、呕吐症状,因此需特别注意便秘预防性用药。患者呕吐、眩晕不良反应在口服用药初期时较多,轻度眩晕在使用阿片类药物数日后会自行缓解,重度眩晕、呕吐对症处理后一般可改善。研究结果是否与样本大小有关,还需要进一步观察。
基于上述研究,笔者推断OPRMl A118G的多态性可以帮助医生选择合适的阿片类药物和剂量,实现临床个体化给药,从而达到提高药效和避免滥用药物的目的。本文仅就单个人群、单个基因的单个突变位点进行分析,不同的基因组合如COMT基因、CYP3A4基因、ABCB基因等联合作用是否也会影响其镇痛疗效需要更多的研究。
The authors have declared that no competing interests exist.
